胸腺五肽是一种非常重要的药物

【背景及概述】^[1][2]

1974年Goldstein等发现胸腺生成素II(thymopoletin II)的免疫活性中心是一个五肽片段，位于多肽的第32—36位，氨基酸序列为H-Arg-Lys-Asp-Val- Tyr-OH(精-赖-天冬-缬-酪氨酸)，被称作胸腺五肽。伴随着分子生物学、生物化学、药物化学等技术的飞速发展，多肽的研究取得了惊人的、划时代的进展，受到了越来越多人的关注，它已涉及到激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域。多肽在改善和调整人们的生活方式方面将发挥极大的作用，出现了胸腺五肽(thymopentin，TP-5)等一批多肽类药物并显示了强大的市场前景. 多肽与蛋白质类药物是当今国际市场上的一大类重要药物，正逐步成为本世纪药物发展的主流方向。一些传统欧美制药强国如美国、瑞士、瑞典、荷兰、法国、德国和英国均在大力开发活性肽类新药，我国也已将多肽药物的研究开发列入未来几年内的重点发展方向。因此，胸腺五肽作为疗效显著的多肽药物其研究价值不言而喻。该药虽然半衰期很短，在体内只有l min左右，却能引起较长时间的免疫调节效果，而且无论是皮下注射还是静脉给药，都极少产生毒副作用，是一种非常安全的药物。此外，固相合成方法已经取得了长足的发展，尤其是Fmoc法更是一种简便、高效的合成方法，为胸腺五肽以及其他多肽类药物的合成与开发起到了重要的促进作用。

【适应症】^[3]

胸腺五肽临床用于原发、继发性免疫缺陷症，恶性肿瘤患者免疫功能损害，重大外科手术患者术前、术后（有利于抗感染），乙型肝炎，难治性结核，自身免疫性疾病（类风湿关节炎、红斑狼疮等），2型糖尿病，更年期综合征及老年体衰免疫功能低下者等。

【规格】^[3]

注射剂： 1mL：1mg，1mL：10mg，2mL：4mg。粉针剂：1mg，2mg，4mg，5mg，10mg，50mg。

【用法用量】^[4]

皮下注射：原发性免疫缺陷：开始时一日0.5～1mg/kg，连续2周； 维持量为一次0.5～1mg/kg，一周2～3 次。

继发性免疫缺陷：一次50mg，一周3次，连续3～6周。

恶性肿瘤患者的免疫功能低下：与放疗、化疗同时使用，qd，一次1mg，28日为一疗程。

【药理作用及作用机制】 ^[1]

胸腺五肽保留了胸腺生成素II的生物活性，具有双向调节免疫系统的功能 ，能使过强或受到抑制的免疫反应趋向于正常，同时其对胸腺、肌体免疫功能低下、自身免疫病具有很好的调节作用。胸腺五肽是通过以下途径实现免疫调节作用的：①诱导和促进T细胞分化、增殖和成熟；② 调节T细胞亚群的比例，使CD4/CD趋于正常（包括对免疫功能亢进的超敏状态和免疫功能低下的患者进行双向调节）；③增强红细胞的免疫功能；④增强巨噬细胞的吞噬功能；⑤提高自然杀伤(NK)细胞能力；⑥提高白介素一-2(IL-2)的产生水平与受体表达水平；⑦增强外周血单核细胞y-干扰素的产生水平与受体表达水平；⑧ 增强血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性。正是因为它的强大的免疫调节作用，因此胸腺五肽对恶性肿瘤、慢性肝炎、手术严重感染、糖尿病、更年期综合征、皮肤病、艾滋病、衰老和自身免疫等多种疾病均有显著疗效。

【不良反应】^[4]

偶有发热、皮疹、嗜睡。幼儿、青少年以过敏体质者慎用。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[5]

动物生育研究显示，在对照组及本药治疗组，其胚胎异常影响无任何差异。目前尚不知道本药是否对胚胎有伤害，或是否影响生育能力。故本药只能在十分必要时才给予孕妇使用。目前尽管未证实本品经人乳排出，但用于哺乳期应特别慎重。

【儿童用药】^[5]

18岁以下患者，本品的安全性和有效性尚未确立。

【老年用药】^[5]

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【药物相互作用】^[65]

未进行该项实验且无可靠参考文献。

【注意事项】^[4]

1. 禁忌证 对本药过敏者，已使用免疫抑制治疗的患者 (如器官移植者)，对对羟基苯甲酸酯类过敏者，血小板计数低于50000/μL、白细胞计数低于3500/μL或中性粒细胞计数低于1500/μL的患者，孕妇。

2. 慎用 肝脏疾病患者，糖尿病患者，哺乳期妇女。

3. 常见的不良反应是注射部位疼痛和硬结。个别患者用药后可见恶心、发热、头晕、胸闷、无力，偶见嗜睡、倦怠，但不影响继续用药。慢性乙型肝炎患者使用时可见丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平短暂上升，如无肝衰竭预兆出现，仍可继续使用本药。

4. 用药期间应监测免疫功能，并定期检查肝功能。

【合成】^[1]

1. 胸腺五肽的液相合成

采用Boc(叔丁氧羰基)和Fmoc(9-芴甲氧羰基)策略相结合的液相方法成功地合成了胸腺五肽并申请了专利。方法中所采用的保护氨基酸原料分别为：HCI·H-Tyr(Bz1)-OBzl、Boc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH和Fmoc-Arg(Pbf)-OH，缩合试剂为BOP-HOBt，缩合时间2 h，反应溶剂为三氯甲烷，碱中和试剂采用N-甲基吗啉(NMM)。最后保护基的脱除系统采用三氟甲磺酸/三氟醋酸(TFMSA/TFA)+苯甲硫醚，0℃反应2 h，或采用三氟甲磺酸硅烷酯代替TFMSA也能取得很好的效果。采用Boc氨基保护策略和碳链逐步增长法液相合成了胸腺五肽，缩合产率高、不易消旋化，氨基采用BocHC1/嗯烷保护系统，DCC-HOBt缩合得到全保护Boc-Arg(Tos)-Lys(z)-Asp(OBz1)-Val-Tyr(Bz1)-OMe，皂化后，采用TFA/TFMSA+苯甲醚、茴香硫醚和邻甲基苯酚，室温反应1h，脱除侧链得白色结晶，纯化后总收率30％。

2. 胸腺五肽的固相合成：固相法主要有Boc/Bzl和Fmoc/OtBu两种合成保护策略。

1） Boc固相合成法：Boc合成法的主要策略是采用TFA可脱除的Boc为仅一氨基保护基，侧链保护采用苄醇类。合成时将一个Boc-氨基酸衍生物共价交联到Merrifield或MBHA树脂上，用TFA脱除Boc，用三乙胺中和游离的氨基末端，然后通过DCC活化、偶联下一个氨基酸，最终脱保护多采用HF法或TFMSA法。其具有以下优点：①Boc一氨基酸易得到结晶；②Boc-氨基酸易于酸解，又具有稳定性，易长期保存；③酸解时不易产生副反应；④对碱水解和肼解稳定；⑤Boc一氨基酸对催化氢解稳定。而且Boc法氨基保护策略优势还在于每次偶联后用TFA处理会解除肽类的折叠，可以减弱二级结构对合成难度的负面影响，但缺点是在合成过程中不能随时监测，而且需要使用强酸HF等最终将多肽从树脂上切除。

2）Fmoc固相合成法：采用Fmoc基团作为OL-氨基保护基，成功地进行了多肽的Fmoc固相合成。Fmoc法与Boc法的根本区别在于采用了碱可脱除的Fmoc为OL-氨基的保护基，侧链的保护采用TFA可脱除的叔丁氧基等，树脂采用90％TFA可切除的对烷氧苄醇型树脂和1％TFA可切除的二烷氧苄醇型树脂，最终的脱保护避免了强酸处理。Fmoc作为氨基保护基的优点在于其对酸稳定，用TFA等试剂处理不受影响，仅需用温和的碱处理，通过B2消除反应即可脱去，不需用三级胺中和，且Fmoc基团有特征性紫外吸收，易于检测反应的进行，给自动化合成带来方便。但Fmoc保护的氨基酸价格昂贵，合成成本也相应较高。

【主要参考资料】

[1] 左朋飞; 韩香; 刘璐. 胸腺五肽的合成及临床应用进展. 天津药学, 2008, 20.1: 53-57.

[2] 盛家琦; 贾杰. 胸腺五肽的研究与应用. 厂矿医药卫生, 1999, 15.2: 68-70.

[3] 临床实用药物手册.

[4] 临床处方药物手册.

[5] 注射用胸腺五肽说明书.