生长抑素的生理功能是什么
发布日期:2018/8/31 14:58:48
【背景介绍】[1]
生长抑素( SS) 是一个含14 个氨基酸的多肽类激素，1968年，在研究大鼠 下丘脑生长激素释放因子时发现了一种能够抑制生长激素释放的物质，并首次提出了下丘脑存在生长激素释放抑制因子，1973年由Brazen等人从羊的下丘脑分离和提纯了生长激素释放抑制因子。这种多肽类激素在全身各器官均有分布，但在脑组织、胃肠和胰腺的含量较高。实验研究证实 SS几乎对机体所有的生理性内外分泌反应均有抑制作用，而且能广泛抑制细胞增殖 活性。 研究陆续发现 SS 能抑制胃和胰液的分泌、刺激粘液分泌、降低门静脉压力、松弛胆道口括约 肌( Oddi 括约肌)、刺激单核巨噬细胞系统而减轻内毒素血症、抑制血小板活化因子的释放、直接或间接调节细胞因子链产生细胞保护作用等。故临床广泛用于消化道出血、食管静脉曲张破裂出血、急性胰腺炎、肠瘘的治疗及内镜下逆行胰胆管造影后并发症的预防；其对多种神经内分泌瘤的生长及普通实体瘤的生长也有抑制作用。鉴于SS 广泛的生理学作用且与诸多疾病的发生、发展及治疗有着密切关系，其临床应用价值备受关注。
【概述】[2][3]
生长抑素(somastotatin，SST)是一种生长抑制激素，最初由Brazen等1973年从动物下丘脑中发现，主要有14和28个氨基酸两种活性形式。它广泛分布于中枢和外周神经系统以及胃肠道内，亦存在于大鼠和人的心脏中，在胃肠道粘膜内，生长抑素由D细胞所释放，其含量以胃窦和胃体部最高。生长抑素可抑制蛙皮素、α-脱氧葡萄糖等的分泌，降低肾素活性，产生降压效应；生长抑素对离体豚鼠心脏有负性肌力作用，在furosemide存在时它可以进一步降低其心脏指数和动脉血压；它可以通过调节消化道激素分泌，稳定细胞膜，对其起到保护作用。此外，生长抑素对全部胃肠道的分泌均有抑制作用。
SST主要通过与其特定的受体SSTR结合而发挥作用，SSTR属于G蛋白偶联的细胞膜受体，由7个跨膜α-螺旋结构、细胞外N-末端和组织内C-末端片段及连接这些结构的细胞内外环构成。肿瘤周围静脉有高密度SSTR的表达；在肿瘤转移的淋巴结、骨、组织周围静脉有SSTR的存在。多种神经内分泌中SSTR表达在70%以上；肝细胞癌患者中肝脏中SSTR有过表达，肝癌SSTR的表达为46%，且与奥曲肽有高亲和力。肿瘤周围血管有SSTR分布，且越靠近肿瘤的血管SSTR表达密度越高；奥曲肽与位于肿瘤血管上的SSTR特异性结合，可引起肿瘤周边血管强烈收缩，从而减少肿瘤血供，导致肿瘤局部缺血坏死。
另外，SST在鸡绒毛膜尿囊膜模型中能明显抑制血管生成；与SST结合后的SSTR可与腺苷酸环化酶负性结合降低细胞内环磷酸腺苷(cAMP)的浓度，从而抑制肿瘤细胞的增殖；SST通过SSTR的介导激活酪氨酸磷酸化酶，调控MAPK活性，影响癌基因c-fos、c-myc、c-jun的转录，抑制DNA合成，使肿瘤细胞进入静止期；与SST结合后的SSTR2、SSTR5可通过抑制细胞外Ca2+内流降低细胞内Ca2+浓度，阻止肿瘤细胞增殖；SST通过抑制生长激素、胃泌素、胰岛素样生长因子等的释放，降低其在循环中的浓度，阻断其信号转导而抑制肿瘤生长；SST与肿瘤周围的SSTR结合后可引起肿瘤周围血管收缩、抑制新生血管形成而致肿瘤坏死；SST通过提高网状内皮细胞系统活性而增强机体免疫功能而抑制肿瘤生长。
【药品概况】
通用名称：Somatostatin
英文名称：Somatostatin
别名：生长抑素十四肽，施他宁，益达生，Stilamin，Etaxene
Cas No：51110-01-1
分子量：1637.89
分子式：C76H104N18O19S2
结构式：
【结构特征】[4]
生长抑素(SS)为环状 14 肽，它的第 3 位和第 14 位半胱氨酸以二硫键连接，是 SS 最主要的一种生物活性物质。其结构为：H-A/ a-G/ a-cys-lys-Asn-P he-Trp。1978年 Hirschman 等认为该环中仅7位~10 位的4个氨基酸具有生物活性，其他 10 个氨基酸主要起维持这4个氨基酸适当结构的作用。在猪、绵羊、 大鼠、小鼠、牛等许多种属动物的脑、胰、胃肠道发现多种SS样的肽，首次报道 SS存在不同结构，并且这些肽多为大分子物质。1980年又提取到一种 28 肽( SS28)，其结构包括完整的SS14 结构，但在 N-末端增加了14个氨基酸；在人单核细胞、树突细胞、骨髓以及其他淋巴组织还表达一种 SOM 样肽，称为Cor tistatin( CST)。
【分布】[4]
生长抑素(SS) 的分布：
1.神经系统
SS 在神经系统中分布不均匀。研究估计，下丘脑SS占鼠脑内SS的28 %，大脑皮质占22 %，隔区和视前区占18%，丘脑占12%，脑干占11 %，中脑占 7 %。
2.消化系统
胰腺：鼠胰腺 D 细胞中含有 SS。D 细胞与位于胰腺周边分泌糖原的A 细胞和胰岛中央分泌胰岛素的 B 细胞紧密接触，有直接向 A、B 细胞释放 SS 的旁分泌作用，同时A、B 及 D 细胞本身有SS 受体。
胃肠道：色谱分析表明，人体胃肠道 SS 90% 以上存在于上皮内分泌细胞中，这种上皮细胞也称为D细胞。其余SS则存在于肌层的神经组织内。胃、十二指肠中SS以 SS-14 为主，而胃肠道下段以 SS-28 居多。通过放射免疫法分 析测定，胃底和胃体含SS量占胃肠道组织的50 %，最高浓度在幽门区，其次为胃体、十二指肠等。胃肠道 D 细胞位于隐窝的深部，细胞表面有微绒毛伸入管壁，通过化学刺激调节SS的分泌。研究表明，胃肠道黏膜下丛和肠系膜丛还有内源性SS分泌神经元。
3.其他器官
研究发现，SS 还存在于人甲状腺的滤泡旁细胞、胎盘和肾脏、肾上腺髓质等部位。通过免疫反应发现蟾蜍的膀胱上皮和肾远曲小管、集合管也有 SS 的分布，同时在输卵管、胸腺、唾液腺、松果体也发现含 SS 的细胞。另有实验表明，鼠的胸腺中也有 SSRNA 表达。
4.生长抑素的受体类型及分布：
SS 的作用是通过膜上生长抑素受体(SSTR)介导。SSTR 通过G蛋白与腺苷酸环化酶( adenyl cyckase，A C)、钾离子通道、钙离子通道相偶联，作用于细胞内相应的效应系统 。后来研究还发现通过特异的SSTR，SS 还具有抑制细胞增生的作用。SSTR 结构上是完整的糖蛋白，人、鼠的SSTR亚型各有5种，即 SSTR1~SSTR5。其中SSTR2又存在 SSTR2A 与SSTR2B两中变异体，分别含有369 个和 356 个氨基酸残基。根据他们对配基亲和力的不同，又将 SSTR分为两类：一类为SSTR1 与SSTR4 ，另一类为 SSTR2、SSTR3、SSTR5。多数SS 靶组织可同时表达复合型 SSTR 亚型，如SSTR3、4、5 主要分布在脑组织中。此外，SST R3在胰腺、SSTR4 在肾上腺、SSTR5 在肺和胰腺也有分布；SSTR1-2 在脑组织、甲状腺、胃肠、肝、胰等均有不同程度的表达。另外，资料表明，人的所有主要淋巴器官包括胸腺、脾脏、淋巴结、扁桃体和肠道相关淋巴组织都有 SSTR分布。
【生理功能】[4]
SS的生理功能，主要包括激素调节、抑制细胞增殖、神经递质释放、神经元点燃兴奋性活动、抑制胃酸、胃泌素及胃蛋白酶的分泌、降低内脏血流量和刺激黏液分泌等。注射 SS可阻断因运动、低血糖、精氨酸、戊巴比妥钠和 L-多巴胺等刺激引起的 GH释放。SS 也可抑制许多细胞因子的释放，如干扰素-γ( IFN-γ)、TNF-α和 IL-2 ，特别是对小肠上皮淋巴细胞释放因子具有显著的影响
1.对腺垂体GH分泌的影响
动物GH的分泌具有节律性，下丘脑生长激素释放激素(GRH)的脉冲式释放形成 GH 分泌的峰值，而峰间谷段则由SS控制。近年来的研究结果表明，通过脑室注射GH可使血浆GH含量下降，原因是刺激下丘脑SS神经元，结果提高GH的反馈调节机制。
2.对下丘脑-垂体-甲状腺轴的影响
在下丘脑，SS可有效抑制促甲状腺激素释放激素(TRH)的释放；在垂体，SS可抑制促甲状腺激素(TSH) 细胞的功能，并抑制TRH对TSH细胞刺激作用；同时，TRH对垂体细胞的SS受体有双向调节作用。甲状腺激素也可通过刺激下丘脑SS神经元抑制TRH和TSH细胞的功能，形成反馈调节机制。
3.对下丘脑-垂体-性腺轴的影响
不同阶段的雄性大鼠，其SS含量不同。SS能调节生殖腺的发育，但此作用又受垂体和下丘脑的控制；体外培养表明，SS可抑制下丘脑促黄体素释放激素(LHRH)的分泌，在垂体可抑制促黄体素(LH)细胞对LHRH的反应。
【药理作用】[5]
生长抑素是人工合成的环状十四氨基酸肽，其与天然生长抑素在化学结构和作用机理上完全相同。生理性生长抑素主要存在于下丘脑和胃肠道。
通过静脉注射生长抑素可抑制生长激素、甲状腺刺激激素、胰岛素和胰高血糖素的分泌，并抑制胃酸的分泌。它还影响胃肠道的吸收及动力、内脏血液和营养功能。
生长抑素可抑制胃泌素和胃酸及胃蛋白酶的分泌，从而治疗上消化道出血，可以明显减少内脏器官的血流量，而又不引起体循环动脉血压的显著变化，因而在治疗食道静脉曲张出血方面有一定的价值。
生长抑素可减少胰腺的内分泌和外分泌，用以预防和治疗胰腺外科手术后并发症。
生长抑素还可以抑制胰高血糖素的分泌，从而有效地治疗糖尿病酮症酸中毒。
【合成路线】 [6]
以连接在王树脂的保护半胱氨酸为起始氨基酸，用王树脂作为反应载体，按固相合成的方法连接保护氨基酸，依次脱去Fmoc 保护，在固相合成反应器中手工合成 14个氨基酸的多肽生长抑素，纯度高达 70 %以上。
【药代动力学[7]
以每小时75μg的速度静滴本品，在15分钟内达血药浓度高峰，为1250ng/L（健康人内源性生长抑素血浆浓度一般仅在 175ng/L以下），代谢清除率约为 1L/min，半衰期为2.7分钟。静注血浆半衰期为1.1～3分钟；肝脏病人，半衰期为1.2～4.8分钟；慢性肾衰病人，半衰期为 2.6～4.9分钟。本品在肝脏中通过肽链内切酶和氨基肽酶的作用被代谢，主要经肾脏排泄。
【适应症[5]
1. 用于严重急性食道静脉曲张出血。
2. 用于严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。
3. 用于急性胰腺炎及胰腺手术后并发症的防治。
4. 用于胰瘘、胆瘘和肠瘘的辅助治疗。
5. 用于糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。
6. 用于肢端肥大症、胃泌素瘤、胰岛素瘤、血管活性肠肽瘤的治疗。
【规格】[7]
注射剂： 250μg（相当于270～330μg醋酸生长抑素）、750μg（相当于810～ 990μg醋酸生长抑素）、3mg（3.24～3.92mg醋酸生长抑素）。每支附有2.9%氯化钠注射用溶解液1ml
【用法用量】[5]
静脉给药，通过慢速冲击注射（3～5分钟）250μg或以250μg/h的速度连续静脉滴注给药\（一般用药量为35μg/kg·h）。对于连续静脉滴注给药，须用本品3000μg配制能够使用12小时的药液（溶剂可为生理盐水或5%葡萄糖注射液）。
1. 严重上消化道出血（包括食道静脉曲张出血）：首先以250μg缓慢静脉注射（用1ml生理盐水配制）作为负荷量，而后立即以250μg/h的速度持续静脉滴注。出血停止后（一般在12～24小时内），继续用药48～72小时，以防再次出血。通常的治疗时间是5日(120小时)。
2. 胰瘘、胆瘘、肠瘘的辅助治疗：持续静脉滴注250μg/h，直到瘘管闭合后（2～20天），闭合后继续用药1～3天，而后逐渐停药，以防反跳作用。这种治疗可以用作全胃肠外营养的辅助措施。
3. 急性胰腺炎：应尽早用药。静脉滴注250μg/h，连续用药72～120小时。为预防手术患者发生外周和手术后的胰腺炎，以及防止内镜逆行胰胆管造影(ERCP)或括约肌成形术所引起的胰腺并发症，应于术前2～3小时开始用药，连续静脉滴注250μg/h至手术后24小时。
4. 胰腺炎手术后并发症的防治：手术开始时静脉滴注250μg/h，手术后持续5天。
5. 糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗：以100～500μg/h的速度连续静脉滴注，作为胰岛素治疗（10U冲击后1～4.8U/h静脉滴注）的辅助措施。一般在3小时之内缓解酮症酸中毒，4小时内可以使血糖恢复正常。
【贮藏】[7]
在2～8℃密闭保存。
【不良反应】[7]
可出现恶心、呕吐，较少见眩晕、面部潮红、腹痛、腹泻和血糖轻微变化。国外不良反应：出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻和腹部痉挛性疼痛;在患者静脉用药期间出现白细胞增多；罕见于输注本品时发生头痛的报道；在用药期间罕见出现心律失常，如室性期间收缩，正常人的血压和脉搏有短暂升高，但在高血压患者中，血压反而降低;在治疗期初期，可能引起短暂的血糖水平下降，有些非糖尿病患者用药时出现糖耐量异常，在Ⅰ型糖尿病患者用药期间胰岛素需要下降，血糖控制改善。有发生危及生命的水潴留伴低钠血症的个案报道。皮肤有个案报道用药20小时后出现红皮病，停药后消失；尚有停药反应，如出现生长激素和其他激素反跳性的分泌过多，在肠外瘘的患者中一旦停药，漏出量会产生及跳效应。
【药物相互作用】[5][7]
1. 本品可延长环己烯巴比妥导致的睡眠时间，而且加剧戊烯四唑的作用，所以不应与这类药物或产生同样作用的药物同时使用。
2. 与戊四氮合用，可增强后者作用，不可合用。
3. 本品对阿片类镇痛药有拮抗作用，二者可用，可能会降低吗啡的镇痛作用。
4. 由于生长抑素与其他药物的相互作用尚未明确，所以建议应单独给药。
【注意事项】[5]
1. 由于本品抑制胰岛素及胰高血糖素的分泌，在治疗初期会导致血糖水平短暂的下降。
2. 胰岛素依赖型糖尿病患者使用本品后，每隔3～4小时应测试一次血糖浓度，同时给药中尽可能避免用葡萄糖。必要的情况下应同时使用胰岛素。
3. 在连续给药过程中，应不间断地注入，换药间隔不超过3分钟。有可能时，可通过输液泵给药。
【禁忌】[5]
1. 对本品过敏者禁用。
2. 孕妇及哺乳期妇女禁用。
【相关药物简介】[3][8]
奥曲肽
奥曲肽(octreotide)是个人工合成的SST的类似物(SSTA)，它保留了天然SST的功能氨基酸序列。研究发现，奥曲肽联合内皮细胞生长因子可诱导血管生长抑制;奥曲肽可通过降低胃癌细胞VEGF表达而抑制胃癌的侵袭和转移；用奥曲肽治疗结肠癌肝转移，患者疼痛、疲劳等症状明显缓解，生活质量明显提高，肝转移病灶稳定且无新病灶出现。
奥曲肽可抑制生长激素、促甲状腺激素、胃肠道和胰腺内分泌激素的病理性分泌过；可选择性地减少门静脉及其侧枝循环血流量和压力；降低食管胃底静脉的压力；抑制胰高糖素的分泌和拮抗胰高糖素对内脏血管的扩张作用，而对全身血液动力学影响小；可抑制胆囊的排空，抑制胆囊收缩素，促胰液素的分泌，减少胰酶的损伤作用；对Oddi括约肌具有松弛作用，有利于胰液的排泄；可抑制胃酸-胃蛋白酶和胃泌素的分泌，可改善胃粘膜血液供应；本品可抑制胃肠蠕动。用于门脉高压所致的食管及胃底静脉破坏出血；应激性溃疡及消化性溃疡所致出血；预防和治疗急性胰腺炎及其并发症；治疗胰瘘和胃肠道瘘管，以及其他突眼性甲状腺肿、肢端肥症、特发性假性肠梗阻。
【主要参考资料】
[1] 赵洪礼等. 生长抑素临床应用研究进展.齐鲁药事.2009,28(7):416-419.
[2] 廖子君,雷光焰 主编.肿瘤转移学.西安：陕西科学技术出版社.2007.
[3] 郭松铎,陶月玉,林尚楠 主编.心脏病学词典.北京：中国医药科技出版社.1998.
[4] 江青东. 生长抑素及其受体的研究进展. 动物医学进展. 2005,26(6):25-28.
[5] 陈吉生 主编.新编临床药物学.北京：中国中医药出版社.2013.
[6] 刘华等. 王树脂固相法人工合成生长抑素.贵阳医学院学报. 2010,35(5):481-482,486.
[7] 任娟清 主编.实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.2012.
[8] 奥曲肽注射液说明书.
