4,6-二氯喹唑啉的制备方法

概述^[1]

随着现今社会的不断进步，以及科学技术的飞速的发展，人们对自身的健康也越来越重视。因此对高效安全药物的需求也越来越高。从而，促使医药行业不断开发出更具有疗效的新药物。

喹啉是1834年由Runge 从煤焦油中分离提纯得到的,是重要的含氮杂环化合物。从煤焦油中分离出不久后，人们从茜草科植物金鸡纳树分离出一种生物碱―奎宁(Qulnine),属于喹啉类化合物的一种非对映异构体。奎宁是最早抗疟疾的有效药物。4,6-二氯喹唑啉是唑啉中的重要中间体。

应用^[3] 

研究发现4,6-二氯喹唑啉具有良好的药物和生物活性，是重要的药物中间体。同时4,6-二氯喹唑啉的结构特点决定其易于进行结构修饰，能够方便的引入不同的功能基团，实现结构的衍生和构效研究，扩大其应用范围。因此4,6-二氯喹唑啉的合成引起了有机合成领域的广泛重视。

4,6-二氯喹唑啉因具有高效的药物活性以及多样的生物活性，被广泛的应用。4,6-二氯喹唑啉具有两个碳氮双键，广泛存在于各种生物碱和具有生物药理活性的有机分子中，其活性包括抗肿瘤、抗疟疾、抗炎、抗菌、抗惊厥、抗结核及抗高血压等。

制备方法^[2]

常用的制备4,6-二氯喹唑啉方法包括邻氨基苄胺与醛或其等价体的缩合环化氧化反应、邻卤代芳基醛酮或邻氨基芳基醛酮与胺或其等价体的缩合环化氧化反应、脒与邻卤代苄胺衍生物的偶联环化反应以及芳基脒与醛或其等价体的偶联环化反应，但这些方法都具有一些缺点，例如需使用贵金属催化剂、配体、不易获得的原料、氧化剂或添加剂，反应条件较为苛刻。

2014年，华南理工大学的江焕峰教授课题组报道了Ru3(CO)12/Xantphos催化的邻氨基苄醇与腈的脱氢缩合环化反应（Org. Lett., 2014, 16, 6028），该方法可使用稳定易得、相对低价的邻氨基苄醇代替不稳定、难获得、昂贵的邻氨基芳基醛为原料，缩短了合成步骤（图1）。

合成方法^[2]

近日，温州大学的徐清教授课题组和温州医科大学的仇佩红教授课题组合作报道了一种喹唑啉杂环绿色高效合成的新方法，即CsOH促进的邻氨基苄醇与腈在空气中直接氧化缩合环化反应一步构建喹唑啉杂环的方法。相关工作发表在英国皇家化学会Green Chemistry 杂志上，论文的作者为两校联合培养的姚松硕士。

基于课题组前期在无机碱催化醇的有氧氧化反应直接合成苯并唑类杂环化合物（Chem. Eur. J., 2015, 21, 9988）和胺类衍生物（Tetrahedron, 2016, 72, 264）以及CsOH催化腈的水合反应（Green Chem., 2014, 16, 2136）与氨解/胺解反应（Green Chem., 2016, 18, 4865）合成无取代酰胺和取代酰胺等工作中积累的研究经验，作者提出了碱催化邻氨基芳基甲醇与腈的直接氧化缩合环化反应一步构建4,6-二氯喹唑啉的设想。

研究发现，使用CsOH比其他无机碱（如KOH等）的反应效果更好，而且空气是比氧气更好的氧化剂，使用氧气时有未知的副产物生成，导致目标产物的收率较低，极有可能是因为氧气的氧化性太强导致发生副反应的缘故。该方法适用于一系列富电子和缺电子以及位阻较大的芳香腈、杂芳香腈和活性较高的环丙基腈，一般的烷基腈由于活性较低收率不够理想。该反应还适用于邻氨基苄醇与酮的环化缩合反应和邻氨基酮的自身缩合反应合成取代喹啉杂环。他们对反应历程进行考察发现，CsOH不仅在邻氨基苄醇氧化为邻氨基芳香醛中间体和腈水合生成酰胺中间体的关键步骤中发挥作用，在邻氨基芳香醛和酰胺中间体环化缩合的步骤中也具有关键作用。控制实验表明，在不加入CsOH时，邻氨基芳香醛和酰胺不发生环化缩合反应。此外，使用超干溶剂对产物收率的提高不明显，但是外加水会导致反应生成副产物（包括酰胺等中间体），因此在邻氨基苄醇氧化步骤中生成的水可以满足腈水合步骤中需要的水。如图4所示，作者提出了反应的可能历程。在条件下，由于邻氨基苄醇过度氧化和腈过度水解造成的副反应可以得到很好的控制，现场生成的邻氨基芳香醛和酰胺中间体可以高效缩合环化得到中等至良好收率的4,6-二氯喹唑啉。

参考资料

[1]王琦. 喹啉和喹唑啉类化合物的合成[D].

[2]郑克勤. 疟疾防治药物的研究——Ⅸ.2,4-二氨基-6-[N-(取代苄基)-N-(取代氨基甲基)氨基]-喹唑啉类衍生物的合成[J]. 药学学报, 1983(5).

[3] 云南大学化学科学与工程学院,教育部自然资源药物化学重点实验室  多环双噁二唑并喹唑啉类杂环化合物的合成