格列本脲为有效的降血糖药

【背景及概述】^[1][2]

格列本脲作为一种降糖药，适用于单用饮食控制疗效不满意的轻，中度Ⅱ型糖尿病，病人胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。中文化学名：N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少；口服吸收快，蛋白结合率很高，为95％，口服后2～5小时血药浓度达峰值，持续作用24小时。格列本脲是一种降糖效果明显的西药。用来治疗II型糖尿病。截止到2007年，是世 界卫生组织药典中两种主要的口服降糖药之一。另外，最近的调查表明格列苯脲通过防止脑肿胀改善了动物的发作模型。后续研究发现，与没有使用格列本脲的患者相比，那些已经服用格列本脲的II型糖尿病患者的NIH发作比率得到改善。此外，格列本脲是目前临床上最广泛应用于妊娠期糖尿病的口服降糖药，其使用方便且经济，应用格列本脲治疗比胰岛素治疗可为每位患者节省165. 84 美元。由此得知，格列本脲的使用既有效且费用低廉，为国家和社会节省大量的医疗资源，更适合在第三世界国家使用。另外，口服降糖药较皮下注射更为方便，患者具有较好的依从性。格列本脲在新生儿畸形、产伤、呼吸系统疾病、黄疸等并发症方面和胰岛素治疗无差别，且对母体血糖控制有效。

【适应症】^[3]

格列本脲为第二代磺脲类口服降糖药。适用于单用饮食控制疗效不满意的轻、中度Ⅱ型糖尿病，病人胰岛细胞有一定的分泌胰岛素功能，并且无严重的并发症。 

【规格】^[3]

片剂：2.5mg，5mg。胶囊 1.75mg

【用法用量】^[3]

口服：2.5～10mg，早饭后1次服，开始时每日服2.5mg，然后根据情况逐渐增加，但用量每日不超过15mg。出现疗效后渐减至维持量，每日2.5～5mg。1日量超过10mg时，应分早、晚2次服用。

【药理作用及作用机制】 ^[4]

格列本脲为降血糖药。在胰岛β细胞还有一定的合成和分泌胰岛素功能的前提下，本品可刺激胰岛β细胞分泌胰岛素；通过增加门静脉胰岛素水平或对肝脏直接作用，抑制肝糖原分解和糖原异生作用，肝生成和输出葡萄糖减少； 也可能增加胰外组织对胰岛素的敏感性和糖的利用。本品可降低空腹血糖和餐后血糖。

【药代动力学】^[5]

口服吸收迅速，于30分钟开始出现作用，在1.5小时作用最强，持续时间为16～24小时。分布容积为0.1L/kg，血浆蛋白结合率为90%～95%，半衰期为4～8小时。主要经肝脏代谢，有6种代谢物，已知2种为羟基化物，均无降血糖作用，主要从尿中排出，少量由大便排出。

【不良反应】^[3]

药物可见有胃肠反应、皮肤反应，偶见血清转氨酶暂时上升。低血糖反应较多见，发生率约5.9%，病情较严重及老年患者易于发生，可能与老年肝肾功能减退，使药物在体内蓄积有关。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[6]

1. 动物试验和临床观察证明磺酰脲类降血糖药物可造成死胎和胎儿畸形，孕妇不宜服用。

2. 本类药物可由乳汁排出，乳母不宜服用，以免婴儿发生低血糖

【老年用药】^[6]

老年病人及有肾功能不全者对本类药的代谢和排泄能力下降，本品降血糖作用相对较强，不宜用本品，可用其他作用时间较短的磺酰脲类降糖药。 

【药物相互作用】^[5]

(1) 与乙醇同服时，可以引起腹部绞痛、恶心、呕吐、头痛、面部潮红和低血糖。

(2) 与β受体阻滞药同用，可增加低血糖的危险，而且可掩盖低血糖的症状，如脉率增快、血压升高；小量用选择性β受体阻滞药如阿替洛尔和美托洛尔此种情况的可能性较小。

(3) 与氯霉素、胍乙啶、胰岛素、单胺氧化酶抑制药、保泰松、羟保泰松、丙磺舒、水杨酸盐、磺胺类同时用，可加强降血糖作用。

(4) 肾上腺皮质激素、肾上腺素、苯妥英钠、噻嗪类利尿剂、甲状腺素均可增加血糖水平，与本类药同用时，可能需增加本类药的用量。

(5) 与香豆素类抗凝剂同用时，最初彼此血浆浓度皆升高，以后彼此血浆浓度皆减少，需要调整两者的用量。

【注意事项】^[3]

1. 肝、肾功能不全，白细胞减少，对磺胺类过敏者，孕妇及糖尿病并发酸中毒和急性感染禁用。

2. 可引起腹胀、腹痛、厌食、恶心等胃肠道反应。也可见皮肤红斑或荨麻疹、白细胞减少、粒细胞缺乏、血小板减少、低血糖症等，应立即停药并处理。其中以低血糖反应较多见。

【合成】^[7]

一种格列本脲原料药的合成新工艺，其具体包括如下步 骤：

1）二缩工艺：以有机溶媒为溶剂，依次投入磺酰胺和氯甲酸乙酯，然后滴加氨水，滴毕后，甩滤，滤饼酸化，得类白色胺脂；

2）复合工艺：以有机溶媒为溶剂，搅拌投入胺酯，加入活性炭，缓慢升温，计时保温40分钟，趁热过滤，过滤完毕，再升温至回流搅拌0.5小时，再缓慢滴加环己胺，保温反应 0.5小时，然后甩滤，得复盐；

3）脱醇工艺：向甲苯中投入复盐，缓慢升温至110℃，在回流一段时间后，温度自行下降，此时即排放低沸物；当温度再回升至108℃时停放，这样可反复几次将低沸点放净为止，从停放低沸物开始记时，维持温度为109-110℃反应2小时；反应完毕，放冷至25℃，进行离心甩滤，得白色或类白色格列本脲粗品；

4）精制工艺：将上述格列本脲粗品投入乙醇中，搅拌，待粗品分散开来，再缓慢加入液态碱使其全部溶解，再加活性炭，开始升温，待温度升至60℃，趁热压滤，压滤完毕，开始加液态酸析出结晶，中和完毕，降温至10℃，开始甩滤，甩滤后干燥得到格列本脲成品。

【主要参考资料】

[1]  一种格列本脲的合成方法. CN201711053933.7 20171031

[2] 曾雅畅; 李慕军. 格列本脲治疗妊娠期糖尿病临床进展. 中国实用妇科与产科杂志, 2013, 18: 590-594.

[3] 常用临床药物手册.

[4] 国家基本药物用药手册.

[5] 实用药物手册.

[6] 格列本脲片说明书.

[7] 王臣；张齐；何欢欢；谢春雷；赵洪霞；孟繁静；赵婷婷.一种格列本脲的合成工艺  CN201610548325.2 ，申请日2016-06-30