盐酸舍曲林的制备方法是什么

【概述】

盐酸舍曲林(sertraline hydrochloride),化学名为:Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐,是一类选择性5-羟色胺再回收抑制剂(SSRI)中最新的一种,能帮助提高机体的能力,有效地减轻病人的抑郁症状,包括烦躁情绪,并能减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。盐酸舍曲林抑制神经递质回收的专一性好，具有长效、体内清除快、对肝脏毒性低、适合老年患者服用等优点。主要用于治疗抑郁症,也广泛用于治疗强迫性精神障碍。

【药理作用】

舍曲林在体外是神经元强效和特异的5-羟色胺再摄取抑制剂，能导致动物体内5-羟色胺效应的增强，从而产生抗抑郁作用。对去甲肾上腺素及多巴胺的神经元再摄取仅有极轻微的影响。本品不增强儿茶酚胺活性，对胆碱能受体、5-羟色胺受体、多巴胺能受体、肾上腺素能受体、组织胺受体、GABA受体均没有亲和性，它没有兴奋作用，镇静作用，抗胆碱作用或心脏毒性。

【药理】

用大鼠脑的胞突接合体标本进行临床前的研究证明,与抑制去甲肾上腺素吸收程度相比,舍曲林明显优先抑制神经元的5一羟色胺的吸收。与其他抗抑郁药相比,舍曲林的抑制程度也强得多。干扰5一羟色胺转运、抑制其吸收的对氯苯异丙胺在给药后可使脑内5一羟色胺的贮存耗竭,舍曲林能逆转这种耗竭,在这方面的作用明显强于阿米替林,因为实验证明护[3H]一舍曲林较易结合到木鼠脑膜的5一羟色胺吸收部位。进一步提供舍曲林作用特异性的证明是它能影响利血平诱发大鼠的低体温。这种伴有去甲肾上腺素能活性急骤增加的药物诱发性低体温,可被阻断去甲肾上腺素吸收作用的药物(如咯利普兰)所逆转。作为5一羟色胺吸收的强抑制剂舍曲林不能逆转这种药物诱发的低体温,该试验又一次证明舍曲林的特异作用。

【药代动力学】

盐酸舍曲林口服易吸收，在50~200mg剂量范围内表现出与用药剂量成正比的药代动力学特性。舍曲林主要首先通过肝脏代谢，血浆中的主要代谢产物N-去甲舍曲林的药理活性在体外明显低于舍曲林，约是舍曲林的1/20。没有证据表明其在抑郁模型体内有药理活性，它的半衰期是62~104小时。舍曲林和N-去甲舍曲林在人体内大部分被代谢。其最终代谢产物从粪便和尿中等量排泄，只有少量（<0.2%）舍曲林以原形从尿中排出。 食物对舍曲林片剂的生物利用度无明显影响。

【制备方法】

1.通过化学拆分合成舍曲林

（1）以萘酮为原料 以4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-萘酮和甲胺为原料，低温下，以TiCl4为催化剂，升至室温反应4个小时，得到舍曲林亚胺，再经选择性催化氢化，得多种旋光异构体组成的混合产物。最后经过化学拆分，得到舍曲林。此方法优点是反应步骤少，反应收率较高，选择合适的催化剂可使反应具有很高的立体选择性，最后生成产物中顺式产物比例高。

图1为以萘酮为原料合成舍曲林

（2）以四氢萘酮和格氏试剂为原料 首先，四氢萘酮和3,4-二氯苯基格氏试剂反应生成叔醇，然后经脱水、还原、在酸性高锰酸钾溶液中氧化成酮，接着在TiCl4催化下，和甲胺反应生成亚胺，再经还原、脱水、加氢还原等反应，得到混旋产物，最后经化学拆分制得舍曲林。此反应路线长，收率低，且使用格氏试剂，需要无水无氧操作，反应条件较为苛刻。

图2为以四氢萘酮和格氏试剂为原料得舍曲林

（3）以N-甲基萘胺和邻二氯苯为原料 以N-甲基萘胺和邻二氯苯为原料在Al Cl3催化下发生傅克反应，然后加氢还原，得到顺式产物，再经化学拆分得舍曲林。此路线是发生傅克反应来形成分子骨架，步骤较短，总体收率尚可，但起始原料N-甲基萘胺价格昂贵。

图3为以N-甲基萘胺和邻二氯苯为原料得舍曲林

2.通过手性原料合成舍曲林

（1）以N-甲基四氢萘胺为原料 以N-甲基四氢萘胺为原料，加入手性酸性物质选择性成盐沉淀，分离出(S)-N-甲基四氢萘胺，再与酰氯反应，生成N-酰基-(S)-萘胺，增加其空间位阻，以增加还原时的立体选择性，然后加入酸性高锰酸钾氧化成酮，再与格氏试剂反应得醇，醇经脱水、催化加氢，最后在碱性环境中水解脱掉酰基，并经过色谱分离得手性的舍曲林。此方法形成了一种新的中间体，使得加氢还原的立体选择性有所提高，但是合成路线太长，导致最终收率太低。

图4为以N-甲基四氢萘胺为原料得舍曲林

（2）以D-苯基甘氨酸为原料 以D-苯基甘氨酸为起始原料，经过还原、氧化成醛基后，与Witting试剂反应后得到不饱和酯化产物，再经LDA还原得到醇，接着经吡咯铬酸盐氧化、格氏反应和傅克反应后成环，再经过色谱分离，解决了手性异构问题，并用(Boc)2O保护胺基后脱掉苯甲基，再单甲基化，最后脱掉Boc保护基团后得到舍曲林，总收率为17.2%。

图5为以D-苯基甘氨酸为原料合成舍曲林

（3）以(S)-2-噁唑烷为手性源 3,4-二氯肉桂酸和(S)-2-噁唑烷反应生成苯乙烯酰亚胺，邻溴苯甲醛用三甲氧基甲烷生成醚保护，并制成格氏试剂。上述两产物在Cu Br S(CH3)2催化下，可合成酰亚胺，然后硼氢化钠还原得二芳基丁醇，脱保护后再用碘化钠处理得碘代醛，用甲胺还原得N-甲基碘代亚胺，用叔丁基锂处理得到舍曲林，总收率65.4%。

3.通过不对称催化反应合成舍曲林

（1）以手性膦配体为催化剂 首先手性的二氢萘酚与 TBDPSCl 反应，保护羟基形成硅醚，接着双键和溴发生加成反应，然后脱溴得到单溴取代物，然后与芳香烃锡化物反应，使邻二氯苯环与萘环发生偶联反应，再经 TBAF 脱去 TBDPS 基团，加氢还原双键，并在DBU 中经叠氮化、经钯碳催化加氢还原得手性产物、N 甲酯化，最后还原得到舍曲林。反应立体选择性好，最后直接得到舍曲林，无须转化和拆分，而且收率也较高，但是其反应步骤太多，有些步骤反应条件苛刻，而且原料和某些试剂也不易得。

（2）以吡咯烷衍生物为催化剂 以苯乙烯和不饱和烯酯为原料，经吡咯烷衍生物手性配体为催化剂，得手性的产物，再经氧化、甲基化，与芳基铜配体结合，最后经水解，环合及氨解等反应，得目标产物舍曲林，ee 值和收率均较理想。

（3）以CBS配体为催化剂 以二氢萘酚为原料，在三氯化铝的催化下，先与1,2-二氯苯发生傅克反应，再经过CBS手性硼配体还原羰基为手性醇，再氨解、甲基化及还原反应得到舍曲林，收率为 19%，开辟了手性催化合成舍曲林的新领域，如能较好的解决 CBS 手性硼配体的回收套用问题，此条路线具有工业化应用前景。

【应用】　

主要用于治疗抑郁症,也广泛用于治疗强迫性精神障碍。

【主要参考资料】

[1]许玉丽. 盐酸舍曲林合成及异构体分析方法的研究[D].浙江工业大学,2015.

[2]王胜强,侯伟利,徐海伟,刘宏民.盐酸舍曲林的合成[J].郑州大学学报(医学版),2008(04):785-787.

[3]程青芳,朱义波,丁玉娟.盐酸舍曲林的合成[J].中国医药工业杂志,2005(07):389-390.

[4]杨敏.抗抑郁药盐酸舍曲林合成工艺研究与改进[D].中南大学,2003.