克林霉素磷酸酯抗菌活性高，副作用少

【概述】

克林霉素磷酸酯(Clindamycin phosphate)，商品名Cleocinphosphate，化学名6-(1-甲基-反-1-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫代-7(S)-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖苷-2-磷酸二氢酯，是克林霉素的半合成衍生物，它在体内迅速水解克林霉素而显示药理活性。其作用与克林霉素相比，具有抗菌活性高、吸收快、脂溶性及渗透性强、副作用少等特点，体内分布广，组织浓度高，尤以在骨组织中为甚。对各种革兰氏阳性菌均有较强的抗菌作用，副作用小。是一种兼有抗厌氧-需氧菌作用的广谱抗生素。对肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链球菌及大部分金葡菌甲氧西林耐药株除外、大多数厌氧菌均有效。临床上用于厌氧菌包括脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌等引起的腹腔、盆腔感染,还用于敏感的革兰氏阳性菌引起的呼吸道、关节和软组织、骨组织、胆道等感染及败血症、心内膜炎等。

【理化性质】

克林霉素磷酸酯，白色结晶状粉末，无臭、味苦。易溶于水及稀碱液，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醇及乙醚。

【药理毒理】

克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入机体后迅速水解为克林霉素而显示其药理活性。故抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，可肌内注射和静脉滴注给药。与林可霉素相比本品抗菌作用强4-8倍，吸收好、骨浓度高、且对厌氧菌感染具有良好的疗效。本品主要对革兰阳性球菌及厌氧菌有很强的抗菌活性，包括革兰阳性球菌：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌(磷链球菌除外)、肺炎链球菌、微球菌属等；厌氧菌：梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属、梭状杆菌属、丙酸杆菌属、真杆菌、厌氧球菌等。

【药代动力学】

注射给药可立即获得高血浓度，然后广泛分布到组织和体液中，在肺、扁桃体、肝胆、腹腔液、阑尾、前列腺及子宫输卵管等，均可达高浓度，尤其骨关节组织中浓度较高为其特点。但透过血-脑脊液屏障的能力差，脑组织浓度低。本品进入机体后在血液中碱性磷酸酯酶作用下很快水解为克林霉素。正常人的药代动力学表明：单次静脉滴注0.6g本品，血液中克林霉素立即达峰值，浓度为11.09±2.02mg/L，8小时血药浓度为1.69±0.35mg/L。单次肌内注射0.6g，血液中克林霉素1～2小时达峰值，浓度为5.92±1.45mg/L，8小时血药浓度为2.51±0.91mg/L，有效血浓度可维持8小时以上。本品给药后，主要在肝内代谢，并经胆汁和粪便排泄，粪便中的抗菌活性可在停药后延续5天。部分经尿排泄。静脉滴注和肌内注射本品0.6g，8小时排泄率分别为11.72±1.33%和10.51±2.68%。

【制备方法】

以林可霉素盐酸盐为原料,在不分离Vilsmeier试剂的情况下选择性氯化,并在乙醇的饱和氯化氢溶液中析出克林霉素醇合物,然后用原甲酸三乙酯作羟基保护剂,最后用三氯氧磷(POCl3)作磷酸化试剂,经水解反应,重结晶得到产物克林霉素磷酸酯.合成路线如图1所示.

图1为克林霉素磷酸酯的合成路线

操作步骤如下：

1.克林霉素2的合成 干燥的250ml三颈瓶中,通N2保护,加入20mlDMF及100ml1,2-二氯乙烷,冷却至0℃,搅拌下滴加20mlPOCl3,滴完后冰浴下保温约30min后,分批加入20g盐酸林可霉素1,加完后控温在10℃左右反应1h,室温反应1h,然后油浴下每小时升温5～6℃,直到65～70℃,保温反应10h,薄层色谱(TLC)检测无原料.冷却至室温.

2.克林霉素醇合物3的合成 将上述反应液转移至500ml烧杯中,冰浴冷却,搅拌下滴加质量分数为18%的NaOH溶液至pH10～11.转移至分液漏斗中,分出下层有机相,水相用乙酸乙酯(40ml×3)萃取,合并有机相,用饱和食盐水洗至中性,无水Na2SO4干燥.有机相浓缩至干,加入70ml乙酸乙酯,使之溶解,冷却下滴加25ml经氯化氢饱和的乙醇溶液,析出白色固体.抽滤,并用乙酸乙酯洗涤两次,70℃烘干,得到白色克林霉素醇合物321g,收率92%,熔点(meltpoint,mp)142～144℃.

3.环状原酸酯4的合成 500ml三颈瓶中,分别加入200ml丙酮,20g克林霉素醇合物3,搅拌30min后,向体系中慢慢滴加40ml原甲酸三乙酯,室温搅拌反应18～24h,TLC检测至无原料.过滤,滤饼用10ml二氯甲烷,150ml水溶解,静置分层,分出有机相,水相用二氯甲烷(30ml×3)萃取.合并有机相,用无水Na2SO4干燥,减压浓缩至干.

4.磷酰化物5的合成 在干燥的500ml三颈瓶中,通N2保护,分别加入350ml二氯甲烷,40ml三乙胺,室温搅拌30min后,用冰水冷却至10℃以下,缓慢滴加8.5ml三氯氧磷(POCl3),滴完后室温保温1h,再滴加上述用二氯甲烷溶解的环状原酸酯4,室温反应4h,TLC检测无原料.冰浴下将反应液缓慢滴加到质量分数10%的Na2CO3溶液中进行中和,分出有机相,水相用二氯甲烷(100ml×3)萃取,合并有机相,用Na2SO4干燥,有机相减压浓缩至粘稠状.

5.克林霉素磷酸酯6的合成 将上述粘稠状物质用二氯甲烷溶解,将其滴入10℃的冷水中,并用稀盐酸调pH2～3,然后升温至25～30℃保温水解4h,TLC跟踪反应.水解结束后,减压浓缩反应液,然后加入50ml无水乙醇共沸.再加入100ml无水乙醇,搅拌,静置冷却析晶,过滤,用少量乙醇洗涤,70℃烘干,得到白色固体6。

【应用】　

克林霉素磷酸酯注射液为无色或微黄色的澄明液体。主要用于由革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病：

1)扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。

2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。

3)皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感染等。

4)泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。

5)其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。用于由厌氧菌引起的各种感染性疾病：1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。2)皮肤和软组织感染、败血症。3)腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。4)女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。

【用法用量】

可经深部肌内注射或静脉滴注给药。静脉滴注时，每0.3g需用50-100ml生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释成小于6mg/ml浓度的药液，缓慢滴注，通常每分钟不超过20mg。1.轻中度感染：成人一日0.6-1.2g，分2-4次给药(ql2h-q6h)；儿童一日按体重15-25mg/kg，分2-4次给药(ql2h-q6h)。2.重度感染：成人一日1.2-2.7g，分2-4次给药(ql2h-q6h)；儿童一日按体重25-40mg/kg，分2-4次给药(q12h-q6h)。

【不良反应】

1)肌内注射后，在注射部位偶可出现轻微疼痛。长期静脉滴注可出现静脉炎。 2)胃肠道反应：偶见恶心、呕吐、腹痛及腹泻。 3)过敏反应：少数病人可出现药物性皮疹。 4)偶可引起中性粒细胞减少或嗜酸性粒细胞增多。 5)少数病人可发生一过性碱性磷酸酶、血清氨基转移酶轻度升高及黄疸。 6)极少数病人可产生假膜性结肠炎。

【禁忌症】

克林霉素磷酸酯与林可霉素、克林霉素有交叉耐药性，对克林霉素或林可霉素有过敏史者禁用。

【注意事项】

1)克林霉素磷酸酯和青霉素、头孢菌素类抗生素无交叉过敏反应，可用于对青霉素过敏者。

2)克林霉素磷酸酯禁与氨苄青霉素、苯妥英钠、巴比妥类、氨茶碱、葡萄糖酸钙及硫酸镁配伍。

3)肝、肾功能损害者慎用。

4)如出现假膜性肠炎，可选用万古霉素0.125-0.5g口服，一日4次进行治疗。

【主要参考资料】

[1]孙小虎. 克林霉素磷酸酯合成工艺优化[D].合肥工业大学,2009.

[2]何慧娟. 克林霉素磷酸酯口腔崩解片的研制[D].郑州大学,2010.

[3]蒋忠良,许凌月,马东旭,郭一平.克林霉素磷酸酯的合成研究[J].同济大学学报(自然科学版),2004(12):1693-1695.