卡铂的作用机理和顺铂相似

【概述】

卡铂 (cisdiammine-1, 10-cyclobutane dicarboxylate platinumⅡ, CBDCA, JM-8) 又名碳铂。卡铂是顺铂的衍生物, 属第二代铂类复合物,由于其抗肿瘤作用较强,而消化道反应及肾毒性较低,因而得到广泛应用。卡铂作为一种细胞周期时相的非特异性药物与烷化剂的作用类似, 卡铂分子内的铂与DNA的相邻鸟嘌呤基团结合而产生的链间和链内的交联, 通过破坏DNA使肿瘤细胞无法进行自我复制而抑制了肿瘤细胞的生长。临床上卡铂对卵巢癌、小细胞肺癌、睾丸肿瘤及恶性淋巴瘤疗效显著。

【理化性质】

固态卡铂为白色结晶粉末，微溶于水，不溶于乙醇等有机溶剂。温度高于120℃时外观逐渐变色，分解温度247℃~258℃。固态卡铂对光较稳定，在水溶液中不稳定，易发生降解，降解产物有二水二氨合铂，紫外光照射加速其降解。卡铂在5%葡萄糖中稳定，但在0.9%氯化钠溶液中不稳定，故应避光并使用不含氯的溶液溶解卡铂。卡铂与铝可产生黑色沉淀，不宜直接接触。卡铂在5%葡萄糖或0.45%的氯化钠溶液中,前6h是稳定的,但在25℃ 24h损失2%;在0.9%氯化钠溶液中24h损失5%,在37℃温度下24h则损失10%。故应避光并使用不含氯的溶液溶解卡铂。卡铂与铝可产生黑色沉淀,不宜直接接触。

【作用机制】

卡铂的作用机理和顺铂相似，是金属配位剂，作用靶点是增殖细胞的DNA，有类似烷化剂双功能基团的作用，可以和细胞内的碱基结合，使DNA分子链内和链间交叉键联，改变了DNA的化学结构，从而影响细胞复制，作用机制见图1。它与烷化剂作用相似，使肿瘤生长受到抑制，故属时相周期非特异性的抗癌药。高浓度时也抑制RNA及蛋白质的合成。

图1为卡铂作用机制

【药理作用】

卡铂的药理作用机理和顺铂相似,是金属配位剂,它与DNA配位结合生成交叉链,这种加合物由于改变了DNA的化学结构,从而影响细胞复制。它与烷化剂作用相似,使肿瘤生长受到抑制,故属时相周期非特异性的抗癌药。体内、外试验证实卡铂对动物移植肿瘤S180、W256抑制作用显著。对体外传代细胞系HL-60细胞杀伤作用明显,且有量效关系。

【药代动力学】

卡铂在体内与血浆蛋白结合较少，呈二室开放模型，主要经肾脏排泄。卡铂在人血浆中半衰期较长，t1/2α为1.1h~2h，t1/2β为2.6h~5.9h。给予病人静脉滴注20~520mg/m2/小时，24小时尿中排出铂67%（63%~73%）。

【毒副作用】

(1)卡铂对骨髓造血功能的影响:白细胞与血小板的减少程度与卡铂剂量的大小呈正相关,一般在用药后21天白细胞与血小板减少到最低水平,但是这种骨髓抑制作用通常可以在用药后30天左右自行恢复,粒细胞降到最低点的时间一般是发生在用药后21天到28天,通常能够在用药后35天左右恢复正常。

(2)卡铂对肾脏功能的损害:卡铂在经肾脏排泄的过程中可引起肾功能的损害。

(3)卡铂对视觉的影响:注射卡铂可导致的视力模糊。

(4)卡铂对听觉的影响:卡铂可引起高频耳鸣和高频听力的丧失。

(5)卡铂对周围神经的影响:卡铂的毒性作用可使患者产生指趾端麻木或麻刺感觉。

(6)注射卡铂后数分钟有时可能诱发皮疹、搔痒或喘咳等过敏反应。

(7)卡铂的其它常见副作用还包括注射部位疼痛,粘膜炎或口腔粘膜糜烂,食欲减退,恶心呕吐,便秘或腹泻,脱发,头晕等。

(8)个别患者在注射卡铂后出现肝功能异常。

(9)卡铂可通过血-胎盘屏障,因而具有严重的胚胎毒性。我们在一批事先不知灰鼠已经怀孕的卡铂耳中毒实验中,意外发现过后出生的新生灰鼠耳蜗中内毛细胞亦出现严重的破坏,说明卡铂不仅可以穿越胎盘屏障,而且可以穿越胎儿的血-迷路屏障。

(10)卡铂具有潜在的致突变效应,但卡铂是否有可能经乳汁排泄目前尚未肯定。为了避免或减轻卡铂的诸多毒副作用,在患者应用卡铂前,应该预先检查血象及肝肾功能,如果发现患者同时患有带状疱疹,或者合并感染,或者肝肾功能不全,则应该考虑缓用或者慎用卡铂。在应用卡铂治疗期间则应该每周至少检查一次血象和血清中钙、镁、钾、钠的含量,同时监测血尿素氮和血清肌酐等肾功能指标,听觉系统和神经系统也应该纳入常规检查范围。怀孕患者有必要在应用卡铂前终止妊娠。哺乳期妇女是否有必要在应用卡铂期间停止哺乳还应慎重考虑。

【临床疗效】

卡铂可作为非小细胞肺癌、肝胚细胞瘤等5种癌症的首选治疗药物（联合用药），还可作为膀胱癌、子宫颈癌等8种癌症的次选治疗药物。 卡铂联合化疗临床研究表明：卡铂对卵巢癌、小细胞肺癌、睾丸肿瘤及恶性淋巴瘤疗效显著，有效率分别为 92.3%、59.1%、60.0%和87.5%。另外，我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌方面也有许多成功的经验。

【主要参考资料】

[1]亓晓温. 卡铂长循环热敏脂质体研究[D].中国人民解放军军事医学科学院,2008.

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