血栓调节蛋白（TM）之你不知道的事

近年来，随着生活条件的改变，出血与血栓性疾病的发病率倾向在逐步的由出血性疾病转变为血栓性疾病。在这个时候对于血栓性疾病检测的要求随着发病率的上升也在逐步提高，目前血栓四项的检测便是最新的也是血栓性疾病早期的实验室检测指标，包括TAT/PIC/TM/t-PAIC。其中对于血栓调节蛋白（TM），我们通常都知道它是血管内皮损伤的标志物之一，但实际上它还有很多其他的意义与临床应用。接下来就让我们简单的介绍TM到底是什么，有哪些作用。

血栓调节蛋白：血栓调节蛋白（thrombomodulin, TM）是一种跨膜糖蛋白，其可溶形式可以作为内皮细胞受损伤的标志物之一，是血管内皮细胞在炎症及缺氧状态下，代谢失衡致血管痉挛、相应组织缺血缺氧，水解释放产生具有不同长度的血栓调节蛋白胞外部分的可溶性片段[1]，其与各系统疾病有着密切的联系。

分类：TM 有两种存在形式，膜型TM和可溶性TM，正常生理情况下，膜型TM分布于细胞膜表面，在炎症或血管疾病患者中，其水解释放产生具有不同长度的血栓调节蛋白胞外部分的可溶性片段sTM。

生理作用：

1、抗凝作用：

（1）蛋白酶激活受体（PAR）与TM通过竞争凝血酶上的位点，可减少血小板的活化；

（2）通过与凝血酶形成复合物，使凝血酶丧失活化纤维蛋白原的能力；

（3）形成的凝血酶-TM-PC复合物，使PC的活性显著提高，同时在蛋白S存在下，灭活Ⅴa和Ⅷa，并结合Xa，抑制Xa活化凝血酶原[2]，从而抑制内外源凝血反应。

2、纤溶作用：形成的凝血酶-TM-PC复合物通过抑制凝血酶的产生，减少纤溶抑制物的激活，促进纤溶酶原激活物抑制剂的降解，发挥促纤溶作用。TM 的浓度对纤溶具有两面性：高浓度的TM导致纤维蛋白溶解的上调，而低浓度的TM对纤维蛋白溶解具有下调的调节作用[3]。

3、抗炎作用：它能通过激活PC成为活化的APC（重要的抗炎分子）。TM所含有的特定结构域可以维持细胞功能和细胞间连接的完整性，直接抑制炎性细胞黏附，阻止炎性细胞迁移，并减少炎症时HMGB1的释放，进而其对炎症反应的放大效应。

TM与疾病：

1、心脑血管疾病：血管平滑肌细胞（VSMCs）的迁移和增殖是动脉粥样硬化发生过程的关键步骤。最新研究表明[5]，TM的富含丝氨酸/苏氨酸结构域的硫酸软骨素（CS）部分通过激活β1整合素和FAK途径介导TM增强VSMCs的粘附，从而导致动脉粥样硬化血管内膜增厚及损伤。可溶性重组TM（rTM）通过减少应激诱导的ECs细胞凋亡和增加ECs增殖来提供直接的ECs保护效应。rTM的细胞保护作用不依赖于其凝血酶抑制或APC产生功能，并且可通过直接结合rTM到EC上的成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）并可激活 PI3K/AKT 途径，其在抑制自噬中也是重要的。ChenPS等[6]研究进一步证实rTM 通过 FGFR1/FRS2α和AKT/mTOR 抑制EC中的自噬，调节ECs细胞行为，这是解释rTM 抗动脉粥样硬化作用的机制途径之一。

2、急性肾损伤（AKI）：近年国内外多项研究表明血浆sTM水平可作为血管内皮损伤敏感和特异性标志物，证实sTM是脓毒症AKI独立预测因子，优于其他凝血和炎症生物标志物，但不能作为单一预测因子。在一项多中心前瞻性观察研究中，sTM和蛋白C被证明是危重AKI的可预测标记，而在另一项研究中，sTM和血管生成素-2在急性心肌梗死患者AKI的发展中显示出重要作用高水平的sTM与AKI患者肾功能恢复前机会减少相关。Katayama     S等使用两个多因素logistic回归分析模型来评估内皮功能，凝血功能障碍和炎症之间的关系[7]。结果表明，不管凝血病，炎症和器官功能如何，sTM 都是AKI强烈的独立预测因子。

3、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）：它是以急性肺水肿、肺部炎症为特征表现的呼吸衰竭综合征。ARDS 患者大多数死亡归因于多器官功能衰竭，这被认为是由于广泛的内皮损伤。TM 在肺毛细血管中丰富，并且肺切除导致血清sTM水平降低。Sapru     A等[8]发现，血浆 sTM水平的增加与ARDS死亡率有关。sTM水平与遗传变异之间缺乏联系，表明sTM水平的增加可能反映了内皮损伤的严重程度，而不是遗传异质性。这些发现强调了ARDS发病机制中内皮损伤的重要性，并建议结合临床标志物，sTM可能有助于风险分层。同时有研究表明重组TM的应用可延长LPS诱导的ARDS小鼠模型的存活时间并改善ARDS的发展。

4、脓毒血症：脓毒症为宿主对感染的反应异常引起的危及生命的器官功能障碍，其发病机制极其复杂，已知的机制涉及凝血功能异常、内皮细胞损伤、遗传等诸多因素，但到目前为止，国内外学者并不明确其具体的发病机制。有研究通过将脓毒症根据病情分为一般脓毒症患者、严重脓毒症患者和脓毒症休克患者，检测3种病情血清sTM水平，结果显示，血清sTM水平随脓毒症严重程度加重而增加，与反映病情严重程度的APACHEⅡ和SOFA评分具有良好的正相关。并进行了ROC曲线分析sTM、APACHEⅡ评分、sTM＋APACHEⅡ评分对脓毒症患者预后评估价值，结果显示sTM的AUC、灵敏度和特异度高于APACHEⅡ评分，但sTM+APACHEⅡ评分的AUC灵敏度和特异度显著高于sTM。提示sTM作为单一预测指标还存在不足，可与APACHEⅡ评分联合评估脓毒症患者预后，具有显著优势。

介绍了这么多，就目前来说TM不仅通过多途径、多机制发挥凝血、抗凝及纤溶作用，也可以作为疾病严重程度和预后指标来探寻疾病的发病机制，同时还可以应用于疾病的治疗。因此TM值得进一步深入研究，也值得我们检验工作者的关注与运用！

【参考文献】

[1]Conway EM.Thrombomodulin and its role ininflammation[J]. Semin Immun opathol,2012;34(1):107-125.

[2]Wu YZ, Chang LH, Ren H et al.Changesofthrombomodulin and thrombomodulin Ala455Val polymorphism(C14181) in ChineseHan patients with acute cerebrovascular dis-eases[J]. Int J CerebrovascDis,2010,18:21-25.

[3]刘媛, 罗伟.血栓调节蛋白的研究进展[J]. 世界最新医学信息文摘,2018.

[4][7][9]王妙淑.脓毒症患者血清可溶性血栓调节蛋白与预后的相关性[J]. 实用医学杂志, 2019, 35(09):110-112.

[5] Chao TH, et al. Soluble thrombomodulin is aparacrine anti-apoptotic factor for vascular endothelial protection[J].International journal of cardiology,2014,172:340-349.

[6]Chen PS, Wang KC, Chao TH,et al. RecombinantThrombomodulin Exerts Anti-autophagic Action in Endothelial Cells and ProvidesAntiatherosclerosis Effect inApolipoprotein E Deficient Mice[J].Scentifici Reports,2017,7(1):3284.

[8]Pang B, Zhou Q, Zhao TY,et al. Innovative thoughts on treating diabetes fromthe perspective of Traditional Chinese Medicine[J]. Evidence-BasedComplementary and Alternative Medicine,2015,12: 905432.