2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备
发布日期:2020/11/12 10:47:50
背景及概述[1]
2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯是一种医药中间体,可用于制备非布司他。非布司他由帝人株式会社和武田制药共同研发完成,用于治疗高尿酸血症(痛风)。
制备[1]
步骤一、2-(4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯盐酸盐,即152A2-20的合成
往反应瓶中加入960g DMF,加入240g(1.965mol)4-羟基苯甲醛,搅拌均匀,再加入138g(1.986mol)盐酸羟胺;油浴加热升温至110~120℃,反应体系成均一溶液,搅拌反应约6~7hr;反应完毕后,将反应液冷却至10~20℃。往压力釜中加入320g(4.320mol)硫氢化钠一水合物,将上述冷却好的反应液加入到压力釜中,密闭压力釜;搅拌,反应液自身放热,温度将会上升至约50~80℃,同时釜内压力增至3~5atm。保温在70~80℃反应6~8hr。反应完毕后,将反应液冷却至30~40℃,卸压,将反应液转移至其他反应瓶中,加入约240~250g浓盐酸,保温在30~40℃,减压抽除低沸点物质,约3~4hr。再往残留物中加入960g无水乙醇,控温不超过60℃,滴加325g(1.975mol)152B2-00(2-氯乙酰乙酸乙酯),升温至70~80℃,回流反应约3~4hr;反应完毕后,将反应液冷却至5~10℃保温约1~2hr。过滤,收集固体即为152A2-20粗品(其中含有部分无机盐),再将152A2-20 粗品分散于1500g水中,保温在20~30℃打浆约2hr;过滤,用无水乙醇淋洗,收集固体,在65~75℃鼓风烘干,得到152A2-20干品约538g(理论量:589.1g,以4-羟基苯甲醛计)。收率:91.3%。
步骤二、2-(3-醛基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯,即152A3-00的合成
往反应瓶中加入2000g多聚磷酸(以磷酸计,浓度约为116%),控温不超过80℃,再加入1000g浓磷酸(浓度约85%);保温在70~80℃搅拌约2hr;冷却至40~50℃,加入360g(1.201mol)152A2-20,再加入220g(1.569mol)乌洛托品;将反应液加热至90~95℃,保温反应3~5hr。反应完毕后,将反应液冷却至40~60℃,将其慢慢加入到6000g冰水混和物中,淬灭过程中,控温不超过40℃;淬灭完毕后,保温在30~40℃,搅拌约3~4hr;冷却至20~25℃,保温析晶约1hr。过滤,用水淋洗,收集固体即为152A3-00粗品,将所得粗品加入到450g乙醇中,加热至60~70℃,再冷却至0~10℃,保温析晶约2~3hr。过滤,用乙醇淋洗,收集固体,烘干得到152A3-00干品约263g(理论量:349.9g)。收率75.2%。
参考文献
[1] [中国发明] CN201910847104.9 非布司他中间体的制备新方法
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