拉科酰胺的药理机制

拉科酰胺（Lacosamide）是德国Schwarz　BioSciences公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。日前，2008年9月欧盟批准UCB公司的拉科酰胺片（lacosamide）上市，用于辅助治疗16岁及以上有或无继发性癫痫大发作患者的癫痫部分发作。2008年10月表示美国FDA已批准拉科酰胺上市作为一种辅助药物与其它药物联合用于癫痫部分性发作。Vimpat获准上市的有2种剂型：薄膜片（50、100、150和200mg／片）、注射液（10mg／mL，20ml／支），当患者不宜口服时可采用推注给药。

适应证

作为一种辅助治疗药物，用于16岁及以上青少年和成人癫痫患者部分发作性癫痫（伴或不伴继发性全身性发作）的治疗。

其他临床应用参考

1.用于17岁及17岁以上患者癫痫部分性发作的单药治疗或辅助治疗。（FDA批准适应证）

2.用于难治性癫痫持续状态。

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注意事项

给药方式说明

1.口服给药  

（1）本药可伴或不伴食物服用。
（2）口服溶液的给药应采用经校准的仪器精密定量。

2.静脉滴注  本药注射液可直接或经稀释后使用，已配制的稀释液于室温下保存应不超过4小时。

3.其他  本药由口服给药转为静脉滴注给药时应维持日剂量不变。静脉滴注结束后转为口服给药时应维持日剂量和给药频率不变。

注射液的配制

静脉滴注液：本药注射液可使用5%葡萄糖注射液、乳酸林格注射液、0.9%氯化钠注射液稀释。

用药警示

1.用药期间应监测患者是否出现抑郁或抑郁恶化、情绪或行为异常改变、自杀想法或行为。

2.突然撤药可致癫痫发作风险增加，逐渐减量至停药的时间至少为1周。

用药前后及用药时应当检查或监测

有传导障碍或严重心脏病的患者，用药前和用药达稳态血药浓度后应监测心电图。

制剂注意事项

1.阿司帕坦：本药口服溶液含阿司帕坦（可代谢为苯丙氨酸）。

2.丙二醇：本药口服溶液含丙二醇，大量摄入可能引起毒性（包括高渗透压、乳酸性酸中毒、癫痫发作、呼吸抑制），应谨慎使用。

牙科用药信息

本药可延长PR间期并引起心脏传导异常，牙科治疗时使用血管收缩药应谨慎。

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成人用法与用量

【国外用法用量参考】

成人

◆常规剂量

·癫痫部分性发作的单药治疗

1.口服给药  初始剂量为一次100mg，一日2次；每周增加日剂量100mg，每日分2次给药，直至日剂量达300-400mg。或开始时给予200mg的负荷剂量，顿服。约12小时后，一次100mg，一日2次给药，连用1周。根据个体应答和耐受性，可每周增加日剂量100mg，每日分2次给药，必要时直至日剂量达300-400mg。由其他抗癫痫药的单药治疗转为本药的单药治疗时，本药使用维持剂量（日剂量300-400mg，分2次给药）3日后，前一抗癫痫药方可逐步减量，且减量至停药的时间至少为6周。

2.静脉滴注  用量参见"口服给药"项。滴注时间为15-60分钟，30-60分钟效果更佳，连续用药应不超过5日。

·癫痫部分性发作的辅助治疗

1.口服给药  初始剂量一次50mg，一日2次；每周增加日剂量100mg，每日分2次给药，直至日剂量达200-400mg。或开始时给予200mg的负荷剂量，顿服。约12小时后，一次100mg，一日2次给药，连用1周。根据个体应答和耐受性，可每周增加日剂量100mg，每日分2次给药，必要时直至日剂量达400mg。

2.静脉滴注  用量参见"口服给药"项。滴注时间为15-60分钟，30-60分钟效果更佳，连续用药应不超过5日。

·难治性癫痫持续状态

1.静脉给药  先静脉给予本药200-400mg，随后给予维持剂量一日200-600mg，分2次使用。

◆肾功能不全时剂量

轻度至中度肾功能损害者无需调整剂量。重度肾功能损害[肌酐清除率（Ccr）≤30ml/min]者和终末期肾病（ESRD）患者的推荐日剂量为300mg。所有肾功能损害者均应谨慎调整剂量。若肾功能损害者使用强效细胞色素P450（CYP） 3A4、CYP 2C9抑制药，本药暴露量可显著升高，可能需减少本药剂量。

◆肝功能不全时剂量

轻度至中度功能肝损害者的推荐日剂量为300mg。所有肝功能损害者均应谨慎调整剂量。若肝功能损害者使用强效CYP 3A4、CYP 2C9抑制药，本药暴露量可显著升高，可能需减少本药剂量。
◆老年人剂量

老人用药的有效性尚不明确。老年患者无需调整剂量，应谨慎增加剂量。

◆透析时剂量

4小时血液透析治疗后，应考虑追加最高50%的剂量。

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儿童用法与用量

17岁以下儿童用药的安全性和有效性尚不明确。

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妊娠与哺乳期用药

妊娠期妇女

尚无妊娠期妇女用药充分、严格的对照研究数据，妊娠期妇女用药前应权衡利弊。

哺乳期妇女

尚不明确本药是否随人类乳汁排泄，哺乳期妇女应停止哺乳或停止用药。

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禁忌证与慎用

【禁忌证】

尚不明确。

【慎用】

1.有传导障碍（如显著的Ⅰ度房室传导阻滞、Ⅱ度或完全性房室传导阻滞、未安装起搏器的病窦综合征、钠离子通道病）的患者。

2.严重心脏疾病（如心肌缺血、心力衰竭、结构性心脏病）患者。

（以上均选自国外资料）

药理机制

药效学

本药确切的抗癫痫机制尚不明确。体外研究显示，本药可选择性促进电压门控钠通道缓慢失活，有助于使过度兴奋的神经元细胞膜稳定和抑制重复性神经元放电。

药动学

本药口服给药后吸收完全，达峰时间为1-4小时。一日2次，连续给药3日后达稳态血药浓度。本药的绝对生物利用度约为100%，食物对本药吸收无影响。本药静脉滴注结束时达血药峰浓度。血浆蛋白结合率小于15%，分布容积（Vd）约为0.6L/kg。本药主要经CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 2C19代谢。给药量的95%随尿液排泄，小于0.5%的给药量随粪便排泄。原形药物的消除半衰期约为13小时。

遗传、生殖毒性与致癌性

◆遗传毒性  本药的体外Ames试验、小鼠体内微核试验的结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤细胞试验结果为阳性。

◆生殖毒性  
（1）给予雄性或雌性大鼠本药[以AUC计，暴露量约为人类推荐日剂量（MRHD）400mg时暴露量的2倍]，未见对生育力的不良影响。
（2）于器官形成期经口给予大鼠本药一日20mg/kg、75mg/kg、200mg/kg（以AUC计，约为MRHD时暴露量的2倍），给予家兔一日6.25mg/kg、12.5mg/kg、25mg/kg（以AUC计，约为MRHD时暴露量的1倍），均未见致畸性，但最高剂量组可见大鼠和家兔的母体毒性及大鼠胚胎-胎仔死亡。
（3）于妊娠期、分娩期及哺乳期经口给予大鼠本药一日25mg/kg、70mg/kg、200mg/kg，最高剂量组可见围产儿死亡率增加、后代体重下降。无产前及产后发育毒性的剂量为一日70mg/kg，约相当于MRHD时暴露量。（4）经口给予仔鼠和幼鼠本药一日30mg/kg、90mg/kg、180mg/kg，可见大脑重量减低和长期性神经行为改变（如旷场行为改变、学习和记忆能力受损），无发育神经毒性的剂量约为MRHD时暴露量的0.5倍。

◆致癌性  按一日1次经口给予小鼠和大鼠本药（以AUC计，暴露量分别约为MRHD时暴露量的1倍和3倍），为期104周，未见致癌性。

药物相互作用

延长PR间期的药物（如β-肾上腺素受体阻断药、钙通道阻滞药）：

结果：合用有引起房室传导阻滞、心动过缓的风险。

处理：合用应谨慎。

不良反应及处置

1.心血管系统  心悸，PR间期延长，Ⅰ度、Ⅱ度及完全性房室传导阻滞，房性心律失常（心房颤动和扑动），晕厥。

2.肌肉骨骼系统  挫伤、肌肉痉挛。

3.免疫系统  多器官过敏反应（肾炎、肝炎等）。

4.神经系统  头晕、失眠、头痛、嗜睡、共济失调、眩晕、步态异常、震颤、眼球震颤、平衡障碍、记忆障碍、酒醉感、感觉异常、认知障碍、感觉减退、构音困难、注意力不集中、小脑综合征、意识模糊、意识丧失。

5.精神  易激惹、情绪改变、情感低落、抑郁、自杀意念、自杀行为。上市后还有精神病性障碍、激越、攻击性、幻觉的报道。

6.肝脏  丙氨酸氨基转移酶升高。

7.胃肠道  恶心、呕吐、腹泻、便秘、消化不良、口干、口腔感觉减退、口腔感觉异常。

8.血液  中性粒细胞减少、贫血。上市后还有粒细胞缺乏的报道。

9.皮肤  皮肤裂伤、皮肤瘙痒、滴注部位反应（如疼痛、不适、刺激、红斑）、多汗。上市后还有血管神经性水肿、皮疹、荨麻疹、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症的报道。

10.眼  复视、视物模糊。

11.耳  耳鸣。

12.其他  虚弱、疲乏、发热、外伤、中毒、跌倒、胸痛。

不良反应的处理方法

如怀疑出现多器官过敏反应，应停药并进行替代治疗。

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药物过量

过量的表现

上市后有单剂本药急性过量（≥1000mg）导致心脏传导障碍、意识模糊、意识水平下降、癫痫发作（全身性强直阵挛性癫痫发作、癫痫持续状态）的报道。

过量的处理

1.尚无本药过量的特效解毒药。过量时应采取标准净化法。常规支持护理包括监测生命体征及临床状态。

2.标准血液透析法可显著清除（4小时内全身暴露量下降50%）本药。