枸橼酸莫沙必利的合成工艺是什么

摘要：本研究报道了一条合成枸橼酸莫沙必利(1)的新路线。以对氨基水杨酸钠(2)为起始原料，经乙酰化、双乙基化和氯化得2- 乙氧基-4- 乙酰胺基-5- 氯苯甲酸乙酯(5)。化合物5 不经水解直接与2- 氨甲基-4-(4- 氟苄基) 吗啉缩合得2-乙氧基-4- 乙酰胺基-5- 氯-N-[[4-(4- 氟苄基)-2- 吗啉基] 甲基] 苯甲酰胺(6)，6 在枸橼酸作用下脱保护并成盐得1，纯度99.92％，总收率58.9％ ( 以2 计)。该法反应条件温和，操作简便，成本较低，终产品纯度高，符合国际标准。本路线中由关键中间体5 制备1 的方法未见文献报道。

关键词：枸橼酸莫沙必利；消化道促动力药；氨基保护；合成工艺

以下为文章节选

枸橼酸莫沙必利(mosapride citrate，1)，化学名为2- 乙氧基-4- 氨基-5- 氯-N-[[4-[(4- 氟苯基)-甲基] 吗啉-2- 基] 甲基] 苯甲酰胺枸橼酸盐二水合物，是大日本制药有限公司开发的消化道促动力药，属于选择性5- 羟色胺4 受体激动剂；1998 年6 月首次在日本上市，临床多用于慢性胃炎伴灼热、恶心、呕吐等消化道疾病的治疗，具有受体选择性强、剂量小、安全高效等优点[1—2]。考虑到其生产成本和产品质量以及环保，对其合成工艺进行了优化和改进，并取得了一定成果。

制备1 时，将2 个重要侧链2- 乙氧基-4- 氨基-5- 氯苯甲酸(A) 和2- 氨甲基-4-(4- 氟苄基) 吗啉(B) 分别合成，再进行缩合、成盐，是目前较为常用的合成方法( 图1)[1—2]。由于关键中间体A 的制备成本较高，占整个原料成本的50％左右[1—2]，所以一直是优化和改进的重点。目前，对于化合物A 的原工艺路线已进行了某些优化[3—5]，但仍存在不同程度的反应试剂毒性大、“三废”多、操作繁琐、收率低、生产成本高以及纯度不达标等问题。另有文献以对氨基水杨酸钠( 2) 为原料，与乙酐反应得对乙酰氨基水杨酸( 3)，3 与溴乙烷经双乙基化反应得2- 乙氧基-4- 乙酰胺基苯甲酸乙酯(4)，4 在N- 氯代丁二酰亚胺(NCS) 作用下发生氯代反应得2- 乙氧基-4- 乙酰胺基-5- 氯苯甲酸乙酯(5)，5 经碱性水解得中间体A，总收率71.7％ [6]。该法步骤短，废水、废渣量少，耗能低，是目前比较先进的合成方法。但由于中间体A 结构中的氨基裸露，所以在后续反应过程中容易生成氧化降解杂质[7]，并且经多次精制，最终产品1 的纯度也只有99.5％左右，无法达到出口标准( 日本进口标准99.9％以上)。

而文献用叔丁氧羰基(Boc) 对分子A 中的裸露氨基进行保护[8]，很好地避免了后续反应中氧化降解杂质的生成，一定程度上提高了产品1 的纯度；但利用该路线制备的产品纯度亦未达到99.9％，原因是去除Boc 保护时，需使用强酸或强碱于40 ～50 ℃反应，导致新降解杂质的产生[9] ；而该杂质无法去除，导致成品1 纯度只有99.7％左右，无法达到国际出口标准。

本研究参考上述文献方法，确定以下路线合成1( 图2)。以价廉易得的2 为原料，与乙酐反应得3，3 与溴乙烷经双乙基化得4，4 与NCS 发生氯代反应得5。化合物5 不经水解，在4- 二甲胺基吡啶(DMAP) 作用下，与中间体B 进行缩合反应得2- 乙氧基-4- 乙酰胺基-5- 氯-N-[[4-(4- 氟苄基)-2-吗啉基] 甲基] 苯甲酰胺( 6)，6 再在枸橼酸作用下脱保护同时成盐得1，总收率58.9％ ( 以2 计)。本路线中由关键中间体5 制备1 的方法未见文献报道。

本研究还对该路线进行了工艺优化。①制备3 时，将反应温度由50 ℃降至室温，在避免产生反应杂质的同时，使收率由文献的81.3％提高至90.3％ [6]。②制备4 时，将反应温度由文献的100 ℃降至55 ～ 60 ℃，反应时间由8 h减少至4 h，析晶温度由室温降至0 ～ 5 ℃，收率由文献的94.3％提高至97.0％ [6]。③改进了化合物5 的纯化方法。文献直接将反应液倾入水中，这样得到的固体状态黏稠且包裹杂质，过滤困难；本研究使反应液保温50 ℃，然后缓慢滴加水，析出的固体分散且性状较理想，易过滤；析晶温度由室温降至5 ～ 10 ℃ ；收率提高了1％ [6]。④使中间体5不经水解直接与化合物B 反应，乙酰基对氨基的保护功能避免了氨基的不稳定因素，有效革除了氧化降解杂质的生成，提高了中间体6 的纯度，6 仅需成盐析晶，无需再次精制即可得到高纯度的1( 纯度99.92％ )，符合出口标准。⑤由于乙酰保护基脱除较容易，无需苛刻条件，在进行成盐反应的同时，加热回流即可脱除保护，避免强酸/ 碱条件产生其他降解杂质，影响产品1 的纯度[8—9]。改进后的路线反应条件温和，后处理便捷，提高了总收率，产品纯度达到出口标准，是一条绿色环保、经济实用的工艺路线。

枸橼酸莫沙必利片：

性状：本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显白色。

适应症：本品用于改善因胃肠因胃肠动力减弱（如：功能性消化不良，慢性胃炎）引起的消化道症状，包括烧心、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状；

规格：5mg

用法用量：成人通常用量为1日3次，每次1片（5mg），饭前或饭后服用。

不良反应：主要表现为腹泻、腹痛、口干、皮疹及倦怠、头晕等。偶见嗜酸性粒细胞增多、甘油三酯升高及谷草转氨酶(GOT)、谷丙转氨酶(GPT)、碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)升高。

禁忌：对本品过敏者禁用。

注意事项：服用一段时间(通常为2周)，消化道症状没有改变时，应停止服用。

孕妇及哺乳期妇女用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。

儿童用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。

老年用药：老年人用药需注意观察，发现副作用应立即进行适当的处理，如减量用药。

药物的相互作用：与抗胆碱药物(如硫酸阿托品、溴化丁基东莨菪碱等)合用可能减弱本品的作用。