关于吉美嘧啶的合成

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】^[1][2]

替吉奥是抗肿瘤药替加氟(tegafur)的一种改进型制剂，由日本大鹏药品工业公司开发，1999年在日本首次获准上市，商品名TS‑1，含有替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾三种物质。替加氟所产生的氟尿嘧啶在体内极不稳定，它易被在正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶脱氢酶快速降解而失活。由于二氢嘧啶脱氢酶的活性及其mRNA数量存在着明显的个体差异，致使替加氟的口服生物利用度在不同患者间的变化幅度可高至77％，直接影响了抗肿瘤疗效和临床可用性。替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，其三种组分的作用如下：FT是5-氟尿嘧啶的前体药物，具有优良的口服生物利用度，能在活体内转化为5-氟尿嘧啶。CDHP能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从FT释放出来的5-氟尿嘧啶的分解代谢，有助于长时间血中和肿瘤组织中5- 氟尿嘧啶有效深度，从而取得与5-氟尿嘧啶持续静脉输注类似的疗效。Oxo能够阻断5-氟尿嘧啶的磷酸化，口服给药之后，Oxo在胃肠组织中具有很高的分布浓度，从而影响5-氟尿嘧啶在胃肠道的分布，进而降低5－Fu毒性的作用。替吉奥与5-氟尿嘧啶相比具有以下优势：①能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性；②明显减少药毒性；③给药方便。在日本，替吉奥于1999年被批准用来治疗晚期胃癌，2001年被批准用来治疗头颈部癌症，2003年被批准用来治疗结直肠癌，2004年被批准用来治疗非小细胞肺癌。多年的临床应用证明，替吉奥是安全有效的抗癌药物。据统计，日本晚期胃癌的化疗，有80%以上的病例使用替吉奥，治疗有效率可达44.6%。

替吉奥中所含吉美嘧啶是一种强力二氢嘧啶脱氢酶抑制剂。吉美嘧啶，化学名为 5-氯-4 -羟基-2( 1H) -吡啶酮，别名Gimeracil，吉莫斯特，CDHP。吉美嘧啶体外抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用较尿嘧啶高约200倍，故能通过有效减缓氟尿嘧啶的分解、延长药物暴露时间而提高替加氟的抗肿瘤效力，同时降低用药者对替加氟治疗的个体差异程度。

【应用】^[3]

吉美嘧啶是替吉奥胶囊的一种成份，该药首先由日本大鹏药品工业株式会社研制，由替加氟、吉美嘧啶和氧嗪酸钾3种成份组成，在日本获准用于胃癌和头颈癌的治疗。吉美嘧啶为肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制剂，可竞争性的抑制5‑FU的分解，使5‑FU在血浆和肿瘤组织中更长时间的保持稳定的血药浓度，综上所述，一般认为，吉美嘧啶本身不具有抗肿瘤性，只是作为抗肿瘤药物的辅助成份。

【合成】^[1][4][5]

方法1：以丙二腈为起始原料，经过4 步反应，文献报导粗品总收率74%。

方法2：以丙二腈、原乙酸三甲酯和1，1-二甲氧基三甲胺为起始原料制备1，1 二氰基2 甲氧基4 (N，N 二甲基氨基) 1，3 丁二烯，经体积分数为80 %的冰醋酸环合得3 氰基4 甲氧基2(1 H)吡啶酮，再经NCS 氯代形成5 氯3 氰基4 甲氧基2(1H)吡啶酮，经质量分数为48%的HBr 水解得吉莫斯特。结果合成了吉莫斯特，总收率达65.6%，该工艺路线成本较低，反应条件温和，操作简便，容易实现工业化生产。

方法3：一种高纯度吉美嘧啶的制备方法，采用2‑羟基‑4‑甲氧基‑3‑氰基吡啶为起始原料，经氯化加成、水解二步反应得到吉美嘧啶柱前粗品；并包括如下步骤：

1）将吉美嘧啶柱前粗品溶于氯仿或含甲醇的氯仿溶液，加入硅胶柱，先用氯仿∶甲醇＝100∶4体积比配制的溶液洗脱柱床，然后用氯仿∶甲醇∶醋酸＝10∶1∶0.5体积比配制的溶液洗脱，待目标组分出现后，收集洗脱液，将收集得到的洗脱液浓缩后，得到吉美嘧啶粗品；

2）用含甲醇的氯仿溶解吉美嘧啶粗品，浓缩干；所述的含甲醇的氯仿，氯仿用量为吉美嘧啶粗品重量的5～40倍，氯仿含甲醇重量比为0～25％；

3）用甲醇溶解步骤2）所得品，过滤除去不溶于甲醇的杂质，浓缩干；甲醇的用量为吉美嘧啶粗品重量的2～20倍；

4）将步骤3）所得品加入有机溶剂，加热溶解，常压蒸馏出部分液体，冷却下析晶，过滤，干燥，得到吉美嘧啶成品。

方法4：一种吉美嘧啶的合成方法。该方法产品收率高，成本低，操作简单，特别适用于工业化生产。包含以下步骤

S1：3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮的制备：将3-氰基-4-甲氧基-2-H-吡啶酮、冰醋酸加入到反应器中，降温并搅拌，待温度降至20 ℃以下时开始滴加磺酰氯，滴加完毕后，升温至52±2℃，保温50-54℃反应，TLC监控原料反应完毕，降温至20±3℃，搅拌2小时，过滤得白色固体，烘干得到3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮；

S2：吉美嘧啶的制备：将3-氰基-4-甲氧基-5-氯2-（1H）吡啶酮和氢溴酸投入到反应器中，搅拌，加热至回流反应18h，降温，减压浓缩氢溴酸，加入去离子水搅拌至残余固体全部溶清，加活性碳脱色，热滤，保温50±3℃，开始滴加40%的氢氧化钠溶液调节PH值至pH=4±0.5，析出大量固体，降温至10-15℃，搅拌3小时，抽滤得吉美嘧啶。反应路线如下所示：