达沙替尼的作用是什么

【背景及概述】^[1][2]

慢性粒细胞白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖疾病，占全部白血病的15％-20％，成人发病率1～2／10万，以9号和22号染色体易位形成的费城染色体为特征。该易位形成一种新的融合基因BCR-ABL，此基因编码融合型蛋白p210，即一种活性酪氨酸激酶，能够导致髓系造血的异常克隆性增殖，这是导致CML的根本原因。2001年，首个Bcr-Abl激酶抑制剂伊马替尼（商品名格列卫，Glivee）在美国获准上市，很快成为慢性期CML患者的一线治疗措施。一项3期随机研究显示，伊马替尼较之干扰素和阿糖胞苷获得了细胞学缓解率和血液学缓解率的显著提高，无进展生存率也得到改善，然而，仅有少部分患者能够达到分子学水平的疾病根除并且治疗必须长期维持。同时，31％的伊马替尼治疗组病人因不耐受或病情进展而不能继续治疗。对于进展超出了慢性期的CML患者，此药疗效较差。经过4年治疗，75％的加速期和95％ 的急变期患者发生耐药。对伊马替尼原发无效或继发耐药病例的治疗包括增大剂量，改用新一代酪氨酸激酶抑制剂，以及造血干细胞移植。为克服伊马替尼耐药和改善伊马替尼耐受性，第二代TKI应运而生。

达沙替尼为近期在我国上市的第二代TKI之一，被SFDA批准用于治疗伊马替尼耐药或不耐受的各期CML。在全球多个国家，达沙替尼还被批准用于新诊断CML-CP患者的一线治疗。达沙替尼(Dasatinib)，别名Sprycel，是一种灰白至黄色固体的化学品，化学名称 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，分子式为C₂₂H₂₆ClN₇O₂S，分子量为488.01。达沙替尼是百时美施贵宝公司生产的一种酪氨酸激酶抑制剂，其主要用于伊马替尼治疗后期的慢性粒细胞性白血病（chronic myelogenous leukemia）以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病 （Ph+ALL）患者。该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症，包括加速期的前列腺癌。达沙替尼主要针对费城染色体（Philadelphia chromosome）、SRC基因（Src  Gene）、c-Kit、复合弗激酶以及其他酪氨酸激酶，但并不针对EGFR、Her2等erbB 激酶。

【适应症】^[3]

1）新诊断的费城染色体-阳性(Ph+)在慢性期慢性粒细胞白血病(CML)。SPRYCEL的有效性是根据细胞遗传学缓解和重要分子学缓解率。

2）对既往治疗包括伊马替尼耐药或对不能耐受的慢性，加速，或粒性或淋巴原始细胞期Ph+CML。

3）对既往治疗耐药或不能耐受的费城染色体-阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。

【规格】^[3]

片剂：20 mg，50 mg，70 mg，80 mg，100 mg，和140 mg。

【用法用量】^[3]

1）慢性期CML：100 mg每天1次。

2）加速期CML，粒性或淋巴原始细胞期CML，或Ph+ALL：140 mg每天1次。口服给药，有或无进餐。不要弄碎或切片。

【药理作用及作用机制】 ^[3]

达沙替尼，在纳克分子浓度抑制下列激酶：BCR-ABL，SRC家族(SRC，LCK，YES，FYN)，c-KIT，EPHA2，和PDGFRβ。根据模型研究，预计达沙替尼与ABL激酶的多种构象结合。体外达沙替尼在甲磺酸伊马替尼敏感和耐药病的血病细胞株代表变种有活性。达沙替尼抑制过表达BCR-ABL的慢性粒性白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞株的生长。在分析条件下，达沙替尼能克服来自BCR-ABL激酶结构区突变导致伊马替尼耐药性，激活SRC家族激酶(LYN， HCK)另外涉及信号通路，和多药抗药基因过表达。

【药代动力学】^[3]

1. 吸收：口服给药后观察到达沙替尼血浆浓度(Cmax)在0.5和6小时间(Tmax)。跨越剂量15 mg至240 mg/day范围达沙替尼表现出AUC与剂量成正比例增加和线性消除特征。达沙替尼平均总末端半衰期是3–5小时。

2. 分布：在患者中，达沙替尼有表观分布容积2505 L，提示药物被广泛地分布于血管外间隙。在体外达沙替尼及其活性代谢物与人血浆蛋白结合分别约为96%和93%，跨越100–500 ng/mL范围无浓度依赖性。

3. 代谢：在人中达沙替尼被广泛代谢，主要被细胞色素P450酶3A4。CYP3A4是负责形成活性代谢物的主要酶。达沙替尼代谢物的形成也涉及含黄素加单氧酶[monooxygenase]3(FMO-3)和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸转移(UGT)酶。活性代谢物的暴露，它与达沙替尼同等效力，代表达沙替尼AUC约5%。这表明达沙替尼的活性代谢物在药物观察到药理学中很可能不起主要作用。达沙替尼还有几种无活性氧化代谢物。达沙替尼是一种CYP3A4的弱时间依赖性抑制剂。在临床上关联浓度，达沙替尼不抑制CYP1A2，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，或2E1。达沙替尼不是人CYP酶的诱导剂。

4. 消除：主要通过粪消除。单次口服剂量[14C]-标记达沙替尼后，在10天内在尿和粪中分别回收约4%和85%给予的放射性。未变化达沙替尼在尿和粪中，分别占给药剂量的0.1%和19%，与剩余剂量是代谢物代谢物。
【不良反应】^[2]

在2期研究中，达沙替尼最常见的副作用是血液学方面的，其中3～4级的粒细胞减少，在慢性期和加速期患者中发生率分别为50％和76％。有49％的慢性期患者和82％ 的加速期患者发生3—4级的血小板减少。大多数急变期患者出现血细胞减少。非血液学毒性包括胸腔积液，3～4级的非恶性胸腔积液在慢性期，加速期和急变期患者中发生率分别为9％、5％、21％。胸腔积液在急变期患者中更常见，各级胸腔积液在MBC和LBC患者中发生率分别为36％和13％。其他治疗相关副作用包括恶心、皮疹、胃肠道出血、腹泻、乏力、头痛、表皮水肿和肝酶升高。这些反应大部分程度较轻。另外，一种不常见和非特异的现象，突然发生的淋巴细胞增多症，在达沙替尼治疗中也时有发生。

【孕妇及哺乳期妇女用药】^[4]

当给予妊娠妇女SPRYCEL时可能引起胎儿危害。在非临床研究中，在大鼠和兔中，低于人接受治疗剂量达沙替尼观察到的血浆浓度时观察到胚胎-胎畜毒性，包括颅骨畸形。在妊娠妇女中没有SPRYCEL的适当和对照良好研究。应建议生育能力妇女当接受用SPRYCEL治疗避免成为妊娠

【儿童用药】^[3]

尚未确定在小于18岁患者中的安全性和疗效。

【老年用药】^[3]

老年和较年轻患者间未观察到疗效差别。年龄65岁以下患者比较，年龄65岁和以上患者是更可能经受毒性。

【药物相互作用】^[3]

​1）CYP3A4抑制剂：可能增加达沙替尼药物水平和应避免。如不能避免同时给药，严密监视和考虑减低SPRYCEL剂量。

2）CYP3A4诱导剂：可能减低达沙替尼药物水平。如不能避免同时给药， 考虑增加SPRYCEL剂量。

3）抗酸药：可能减低达沙替尼药物水平。避免同时给药，如需要，SPRYCEL给药前至少2小时或后2小时给予抗酸药。

4）H2拮抗剂/质子泵抑制剂：可能减低达沙替尼药物水平，考虑抗酸药代替H2拮抗剂或质子泵抑制剂。

【合成】^[4]

达沙替尼化合物制备方法，包括下列步骤：

1）(E)-N-(2-氯-6-甲基苯基)-3-乙氧基丙烯酰胺（起始原料）在NBS和硫脲的 作用下反应得到2-氨基-N-(2-氯-6-甲基苯基)噻唑-5-甲酰胺（化合物1），反应如下：

本反中NBS与起始原料的物料比例为1﹕1，硫脲与起始原来的物料比例为1.1 ﹕1。中反应前反应液温度为-15℃～-5℃，优选-15℃～-10℃；NBS加样时温度为-10 ℃～0℃，优选-10℃～-5℃；反应时温度为室温25℃～28℃；硫脲的反应温度为75℃ ～90℃；优选80℃～85℃。

2）化合物1与4，6-二氯-2-甲基嘧啶在四氢呋喃和叔丁醇钠存在的条件下生成 N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（化合物2），反应如下：

反应中4，6-二氯-2-甲基嘧啶与化合物1的物料比例为1.2﹕1。反应溶剂选自： N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃中的一种，优选四氢 呋喃。反应前反应液温度为-15℃～-5℃，优选-15℃～-12℃；叔丁醇钠加样时温度为 -10℃～0℃，优选-10℃～-5℃；反应时温度为-10℃～-5℃，优选-10℃。

3）化合物2在N-羟乙基哌嗪、三正丁胺和正丁醇的作用下生成目标化合物 达沙替尼，反应如下：

N-羟乙基哌嗪与化合物2的物料比例为4.46﹕1。在搅拌条件下向反应器中加 入化合物2、N-羟乙基哌嗪、三正丁胺和正丁醇，加热至回流，反应完毕后冷却至 室温25℃～28℃。过滤后加入加入80%乙醇，加热至溶解，加入水加热至回流。冷 却至室温25℃～28℃，离心，滤饼用50%乙醇浸洗。达沙替尼粗品经过重结晶，得到达沙替尼终产品。

【主要参考资料】

[1] 江倩. 达沙替尼治疗慢性粒细胞白血病研究进展. 内科急危重症杂志, 2012, 18.6: 325-327.

[2] 燕玮, et al. 达沙替尼应用于伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病的研究进展. 2012. PhD Thesis. 辽宁省药学会| 中国医科大学附属盛京医院.

[3] 达沙替尼片说明书.

[4] 袁淑杰；杨新春；王丽娜；张道旭；孙磊；于海涛；魏涛；林海娇；王忠；李郑武；高晶；宋紫玉；关录凡.一种达沙替尼的制备方法.CN201310537381.2 ，申请日2013-11-0