6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮

【背景及概述】^[1][2]

肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，全世界每年有超过100万人死于肺癌，世界卫生组织报告肺癌和艾滋病将是21世纪危害人类健康最严重的两种疾病。但是两者相比肺癌的死亡率更高，因此被称为头号癌症杀手。在我国，每年大约有32万人患上非小细胞肺癌(NSCLC)，约有27万人因此而丧生。分子靶向药物吉非替尼(Gefitinib)是一种具有选择性的表皮生长因子受体酪氨 酸激酶抑制剂，能阻断酪氨酸蛋白激酶信号传导通路，从而促进肿瘤细胞的凋亡，为一种新型的肿瘤靶向性药物，在晚期NSCLC的治疗中疗效满意、安全性较高，随着其基础及临床的深入研究，已成为治疗中晚期NSCLC的有效药物。截至2018年1月份中国食品药品监督管理总局仅批注了原研公司阿斯利康和齐鲁制药销售该药品，所以吉非替尼的生产还存在一定的技术难题。吉非替尼的化学名是4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基] 喹唑啉，是一种苯胺喹唑啉化合物。

6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮可作为合成吉非替尼（Gefitinib）的关键中间体，CAS179688-52-9，分子式C₉H₈N₂O₃，分子量192.17100，密度1.47g/cm³，沸点503.3ºC at 760mmHg，闪点258.2ºC，折射率1.659，蒸气压mmHg at 25°C。

【应用】^[1]

6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮可作为医药中间体合成其他具有一定活性的化合物，如其为合成吉非替尼（Gefitinib）的关键中间体。吉非替尼是由Astra Zeneca公司开发的针对EGFR酪氨酸激酶的可口服的小分子抑制剂。商品名Iressa。2002年首次在日本上市，主要用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌。2005年经国家食品药品监督管理局（SFDA）批准在中国上市。使用6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮为原料合成吉非替尼的过程如下：

【合成】^[2][3]

方法1：6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮制备方法包括以下求步骤：

1）3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）的制备

将原料异香兰素溶于甲酸中，加入甲酸盐、盐酸羟胺，在合适的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）；

2）5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）的制备

将步骤1）中制得的3-羟基-4-甲氧基苯腈（II）溶于溶剂中，然后加入硝酸钾的水溶液、发烟硝酸，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理，得到产物5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）。

3）6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）的制备 

将步骤2）中制得的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基苯腈（III）溶于溶剂中，然后加入还原剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，加入酸、环合试剂，在一定的温度下反应，待反应完全后，经适当的后处理得到产物6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮（IV）。

方法2：以6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮 为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱6位甲基，得到6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，该工艺在实施过程中每生产11.5g 6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮需要的 175ml甲磺酸、22g L-蛋氨酸，反应条件苛刻，需要在甲磺酸(沸点167℃)高温回流的条件下 进行选择性脱6-位甲基；后处理采用氢氧化钠来中和甲磺酸和L-蛋氨酸，导致无法回收使 用甲磺酸和L-蛋氨酸，成本高；收率低，仅为40％左右。反应式如下所示：

方法3：在HBr和溶剂的参与下，用超分子金属聚合物催化6，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮选择性脱6位甲基得到分子靶向抗药物吉非替尼中间体6-羟基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮，反应式如下所示：：

【主要参考资料】

[1] 汪晓平; 宋华付. 制备吉非替尼的起始化合物 6-羟基-7-甲氧基-3, 4-二氢喹唑啉-4-酮与 3-吗啉代丙基氯的反应性研究. 大家健康: 学术版, 2015, 7: 8.

[2] 汪迅. 制备7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3H)-酮的方法. CN201310339557.3，申请日2013-08-07

[3]  张逸强；吴春波；季玲；朱宝玉.一种分子靶向抗癌药物吉非替尼中间体的制备方法.  CN201810177746.8 ，申请日 2018-03-05