3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰胺的制备

发布日期:2020/11/9 10:01:15

背景及概述^[1]

3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰胺是制备布林佐胺的中间体，布林佐胺是一种新型的局部碳酸酐酶抑制剂，它是杂环磺胺类药物，1998年在美国获准上市。布林佐胺具有高度的选择性和亲和力，并且明显地抑制碳酸酐酶的活性，有效的降低眼压。布林佐胺半衰期较长，对眼部刺激较小，其生理性pH值和混悬液设计使滴眼舒适，耐受性和安全性良好，不良反应较小（通常情况下无需治疗就可以自行缓解），是一种非常有价值的抗青光眼新药。对于布林佐胺的合成，相关文献、专利中已有很多报道，其合成路线较多。在众多合成路线中，大部分都需用到3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺酰胺或其类似物。

制备^[1]

5L四口瓶中加入210g3-乙酰基-5-氯-2-(苄基巯基)噻吩，1500g乙腈，搅拌，加入320g冰乙酸和200g水，控制温度在0-15℃之间，分批加入241.6g三氯异氰脲酸，约30min加完，0-15℃保温反应，TLC监控反应至原料消失。水浴35～45℃，减压浓缩除去溶剂，加入1500g25%乙酸乙酯石油醚溶液，搅拌，过滤，滤液减压蒸干，得到182.7g淡黄色油状物，即为3-乙酰基-5-氯-2-噻吩磺酰氯。将上述磺酰氯用105g乙酸乙酯稀释，控温0～15℃，滴加到420g氨水中，搅拌反应至磺酰氯消失，降温至0℃左右，搅拌析晶1h。过滤，少量水泡洗，所得固体40℃烘干，得类白色的3-乙酰基-5-氯噻吩-2-磺酰胺162.4g，收率为91.2%。HPLC纯度大于99%。