一氧化氮的生理作用

生物活性分子一氧化氮（NO)自发现开始，其重要的生理功能日益为人们所认识，是目前所知最强的血管舒张因子和收缩因子，其作用极其广泛，它可能作为介质、信使或细胞功能调节因子而参与机体许多生理活动与病理过程，并与部分疾病的发生有关。

20世纪70年代以前，人们普遍认为，一氧化氮（nitric oxide,NO）只是大气中的一种污染物。1980年，Furchgott和Zawadzki发现血管内皮细胞能够产生并释放一种血管内皮衍生的舒张因子（endothelium-derived relaxing factor,EDRF）。1986年，在一次研讨会上，Ignarro和Furchgott独立报告了他们各自的研究结果，都证明EDRF的化学结构就是NO.1998年，诺贝尔生理学或医学奖授予了美国的三位药理学家Robert F. Furchgott、Louis J. Ignarro和Ferid Murad,以表彰他们在发现内源性NO的生物效应及其对心血管系统的作用机制中所作出的卓越贡献。此后，生命科学领域对NO的研究有了高度关注，发现它在哺乳动物的心血管系统、神经系统、免疫系统和生殖系统等正常的生理活动和病理变化中发挥着重要的作用。

NO在心血管系统中的作用
对NO的生物学功能最初就是从心血管系统开始的。作为心血管系统中的一个重要的信号分子，NO从血管内皮细胞合成后进入血管平滑肌细胞，通过升高细胞内cGMP的水平发挥扩张血管的作用，为肉芽组织中新生血管提供充足的血液供应，有利于新血管的生长。同时，NO还能够抑制血管平滑肌细胞的增殖和血小板的聚集和黏附。血管内皮功能紊乱，导致NO的合成障碍，是心血管中很多疾病发生发展的关键一步。临床试验表明，机体NO合成减少会引起高血压。此外，心力衰竭、动脉粥样硬化、血脂异常等心血管疾病的发生，都与血管内皮功能紊乱有密切的关系。
有文献报道，口服L-Arg 6个月的心衰患者，血浆中内皮素浓度降低且心衰的症状得到明显缓解（Yetik等，2006）。另一方面，有文献报道，心力衰竭时，病人的氧化应激状态使心肌中的iNOS表达增加，合成过多的NO,产生过氧亚硝基离子，进一步引起心肌收缩功能障碍。由于至今还无法确定NO在心衰过程中的详细作用机制，因此，NO的表达对心衰患者的利弊仍待探讨。
急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes,ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂（rupture）或侵蚀（erosion），继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。在这个病理发展过程中，血小板来源的NO减少，导致血小板聚集和活化，是重要的致病因素之一（Raij L,2006）。
在血液循环系统，NO的过量表达可以破坏循环系统的稳态平衡，参与败血症性休克的发生。炎症因子和内毒素导致iNOS表达上调，合成大量NO,引起血管过度舒张，降低血管张力，血压下降，血液渗出增加，最终导致败血症性休克（Levy RM等，2005）。

NO在神经系统中的作用
自NO在心血管系统中的作用被认识后不久，人们又发现其在神经系统中扮演着重要角色。神经系统是内源性NO合成的重要场所，NO在神经系统内发挥信息传递和功能调节的作用，影响神经元活动的多个方面。在中枢神经系统，NO作为神经递质参与记忆的形成及睡眠周期的调节；在外周神经系统，NO能够通过部分神经调节呼吸系统、消化系统和泌尿生殖系统的血管扩张（Carcia和Stein,2006）。NO低水平时有益，高水平时则有害。哺乳动物在受到刺激后，神经元和胶质细胞能够合成NO,进而抑制腺苷酸环化酶（AC），如果产生的NO过多，对AC活性的抑制作用就会被逆转，这时就会引发多种病症，如脑缺血和神经元退化性疾病，或引发帕金森氏症。
当谷氨酸能神经元中的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体被激活后，能够产生过多的NO,对周围的神经细胞产生毒性作用。在体外培养大脑皮层神经元时，若加入NMDA,24h内多达80%的细胞死亡，加入Arg或硝普钠明显加强这种毒性作用；而换用无Arg培养液或加入硝基精氨酸或N-甲基精氨酸，或加入血红蛋白均可防止上述细胞毒性作用，这提示NO能够介导谷氨酸的细胞毒性作用（Dawson等，1991）。

NO在免疫系统中的作用
NO在免疫系统中作为效应分子介导免疫细胞的功能，在肿瘤免疫、微生物免疫、移植免疫等过程中发挥着重要作用。NO本身的毒性特点使其能够非特异性地杀灭微生物及癌细胞，NO还能够通过影响各种细胞因子如TNF家族和IL家族的释放来发挥其对免疫功能的调节作用。NO能够影响白细胞的游走和聚集，间接调控炎症反应，同时NO能够通过调控线粒体的超级化，引起T淋巴细胞的活化。T细胞瘤中显示有高NOS活性，而在正常T淋巴细胞或激活的T细胞中检测不到NOS活性，用NOS抑制剂处理T细胞瘤，能够减少其对NO的产生和细胞增殖，这对于肿瘤治疗具有重要意义。
越来越多的研究表明NO在伤口愈合中起着重要作用。NO是中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞活性的抑制剂，对中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的趋化性有促进作用。这有利于中性粒细胞的浸润，将坏死组织与正常组织分隔开，为创面修复创造条件。

NO在生殖系统中的作用
NO与生殖系统的关系，认识相对较晚，但研究进展很快，发现其与生殖系统密切相关。现在已经确认，NO几乎参与所有雌性生殖活动，如性行为、类固醇激素的生成、卵泡发育、卵母细胞减数分裂与卵子成熟、受精过程、囊胚植入和胚胎的发育等等（Dunnam等，1999;Faletti等，1999;Albina和Olson,2000;Dixit和Parvizi,2001）。对雄性动物而言，NO参与阴茎勃起、睾酮的分泌、睾丸内血流的调节、精子发生、精子活力的调节、精子获能及顶体反应等生理过程（卜淑敏和夏国良，2002;蒋广龙等，2004）。
NO存在于下丘脑-垂体-性腺轴中的各个部分，能够通过cGMP通路促进下丘脑GnRH的分泌（Moretto等，1993），也能够通过Ca2+依赖性机制作用于垂体而刺激促性腺激素FSH和LH的分泌（Pinilla等，1998）。

NO在其他系统中的作用
NO也存在于肺中，能够保护气管不发生过度收缩，并且能够调节气管的炎症反应。NO的生成减少会引起肺部血管的收缩，导致肺动脉高压，所以临床上常采用吸入NO的方法，治疗急性肺高压、原发性肺高压、新生儿顽固性肺高压以及成人呼吸窘迫综合症的肺高压等。
NO在胃肠道同样有分布，尤其在肌间神经丛，而在黏膜中分布较少，NO对胃肠运动起重要的调节作用，是胃肠道抑制性递质之一。在豚鼠的结肠中，乙酰胆碱能够促进结肠平滑肌释放NO,负反馈地抑制平滑肌收缩。
NO作为NANC（non adrenergic non cholinergic）神经元递质，在泌尿生殖系统中起着重要作用，成为排尿节制等生理功能的调节物质，这为药物治疗泌尿生殖系统疾病提供了理论依据。

NO功能的双重性
近年来在多种细胞中研究发现，NO的作用具有双重性。如前所述，低浓度的NO能够保护神经的正常功能，高浓度时则导致神经退行性变化（Contestabile等，2003）。在小鼠的研究也证实了NO对卵母细胞的体外成熟也具有双向调节作用（Bu等，2003）。一方面，作为重要的信使分子，NO可以参与细胞信号转导过程；另一方面，作为一种自由基，NO又具有细胞毒性作用。这种双重作用主要取决于NO的生成量，pmol（10-12mol/L）水平的NO主要起信息传递和免疫的功能，一般来说对机体是有益的；但是，当NO在局部生成过多达到nmol（10-9mol/L）水平时则常常引起细胞毒性作用。双重性作用与NO的氧化还原状态有关，当NO以NO+（氧化型）状态存在时有保护作用，以NO-（还原型）状态存在时则有神经毒作用。另外，还与环境的PH值有关，NO-与O2-形成的ONOO-在碱性条件下（PH 7.40~8.00）相当稳定，一旦低于生理PH,立即分解为OH自由基和NO自由基，具有很大的细胞毒性。NOS是NO生成的最主要限速因素，由cNOS催化产生的NO持续时间很短，浓度低，通常起生理信使作用，而由iNOS催化产生的NO一经诱导生成，持续时间长，浓度高，主要参与免疫炎症反应和细胞毒性作用（Valenti等，1999;卜淑敏，2003）。