美登醇的制备

背景及概述^[1]

美登醇是美登素类化合物(Maytansinoids)的共同母体,后者为前者的酯类,普遍显示抗癌作用。美登醇已由日本学者经发酵途径大量获得并转变成美登素类化合物。美登素类药物及其衍生物是微管组装极强的抑制剂，在亚纳摩尔水平就可以表现出抗有丝分裂效应，且其ED50(有效剂量)在10^-5～10^-4μg/mL之间，是一种理想的抗癌药物，其中已上市的ADC药物中，罗氏的Kadcyla(上市时间为2013年)的生物活性药物部分采用的就是美登素类药物(DM1)。

美登醇与双巯基基N-甲基丙氨酸发生酯化反应得到100％差向异构化的双巯基基中间体；第二步为柱层析得到C3为S构型的双巯基中间体；第四步再进行还原得到美登素DM1。

制备^[1]

以安斯菌素P3为原料制备美登醇。向配有温度计和滴液漏斗的反应瓶中加入100gAP3，然后将500ml无水四氢呋喃加入到反应瓶中，在-10℃到10℃氮气保护下，滴加浓度为1mol/L的LiAl(t-Bu)₃H四氢呋喃溶液。待LiAl(t-Bu)₃H四氢呋喃溶液滴加完毕，反应液控制在-10℃到10℃，搅拌2到5小时，反应液进一步冷却到0℃到4℃，滴加150ml水。水滴加完后，反应液在-10℃到10℃的温度条件下，搅拌30分钟，然后加入200ml含有质量分数为1％甲酸的乙酸乙酯溶液，待充分反应后，经过滤除去白色沉淀物，将滤液浓缩得白色泡沫固体，然后在甲醇/二氯甲烷1％到4％梯度下进行柱层析，得到白色固体状的66g美登醇，产率为87％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201410579898.2 一种化合物及其制备方法以及美登素DM1的制备方法