(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷

发布日期:2020/10/22 21:04:06

【背景及概述】^[1][2]

丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致占大约世界2-15％人口患上慢性肝病例如肝硬化和肝细胞癌的主要健康问题。根据美国疾病预防控制中心的报道，估计在美国有450万感染者。根据世界卫生组织的报道，全世界有超过2亿的感染人群，而且每年至少有3至4百万人被新感染。一旦感染，大约20％的人可以清除病毒，但其余的人，HCV会存留在肝脏里。慢性感染者中百分之十到二十，最终将发展为肝摧毁性硬化或癌症。病毒是由被污染的血液、血液制品、污染的针头或性传播的，或由受感染的母亲、携带者母亲通过遗传传播给后代。目前治疗HCV感染的方法被限制在使用免疫治疗用重组干扰素-α单独或与核苷类似物利巴韦林的组合，这种方法的临床效果有限。此外，丙型肝炎病毒疫苗无法建立。因此，急迫需要有效对抗慢性HCV感染的治疗剂。HCV的NS5B抑制剂被认为是治疗HCV的潜在的有效治疗药物，而其中美国吉利徳公司(GileadSciences)开发的索非布韦(Sofosbuvir，商品名：Sovaldi)正是NS5B抑制剂中的代表。索非布韦是NS5B聚合酶抑制剂，也是首个实现纯口服的抗丙肝药物，对于HCVGT2、HCVGT3感染，只需与利巴韦林联用即可，FDA咨询委员会也支持联合聚乙二醇干扰素、利巴韦林用于HCVGT1、HCVGT4感染。在Gilead开展的四项III 期临床试验评价中，索非布韦未发现严重不良反应，未出现因心脏副作用停药，唯一不良反应是心悸。从数据来看，不论是适用范围、有效性、安全性，Gilead的sofosbuvir都优于已经在市场上的其他HCV治疗药物。索非布韦已于2013年12月6日被美国FDA批准上市。

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是sofosbuvir的关键医药中间体，CAS号为863329，分子式C₁₀H₁₃FN₂O₅，分子量260.21900。

【应用】^[1]

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是一种关键的医药中间体, 是sofosbuvir（CAS: 1190307-88-0）关键医药中间体，具有重要的应用意义和经济价值。2014年1月17日，丙肝新药Sovaldi（sofosbuvir，400mg片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方案的一部分，用于慢性丙型肝炎（HCV）成人感染者的治疗。Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合酶抑制剂，此次批准，为该药在整个欧盟的上市铺平了道路。此前，Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议批准的积极意见。在美国，Sovaldi已于2013年12月获FDA批准，该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN）的需求。在欧洲和世界各地，慢性丙型肝炎（HCV）是导致肝癌和肝移植的主要原因。

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷是sofosbuvir的关键医药中间体，其合成索非布韦的方法如下：

1）将(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷溶解在溶剂中；将温度控制在0～50℃，优选23～27℃；在催化剂的作用下，将2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷与包含丙叉基的化合物反应4-24小时，优选10小时，直至TLC显示2’-脱氧-2’-氟-2’-甲基尿苷已完全消耗；对反应产物进行分液、萃取和干燥。

2）将上述化合物与s-氯-苯氧基-N-(1-异丙氧羰基乙基)磷酰胺反应制备索非布韦。

【合成】^[2]

(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷制备方法如下：

方法1：以化合物4为起始原料，经5步反应得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（V），此合成路线的反应步骤多，原子经济性低，工艺成本高，且总收率较低。

方法2：化合物（I）双羟基保护得到化合物（II）；化合物（Ⅲ）和化合物（II）经反应、处理得到所述的化合物（IV），化合物（IV）再脱羟基保护得到 (2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷（V）。其中， P1、P2是羟基保护基；P3、P4是羟基保护基；R为卤素、OAc、OMs、OTs、O-4-氯苯磺基等易离去基团。