盐酸罗哌卡因的药理作用

【概述】

盐酸罗呱卡因(ropivaeainehydroehloride),化学名为(一)一S卜N一(2,6一二甲基苯基)一1一正丙基呱咤一2一甲酞胺盐酸盐,分子式为C一7H26N20·HCI,是瑞典Astra制药公司一996年上市的新型纯左旋体长效酞胺类局麻药,具有镇痛和麻醉双重作用,广泛用于神经阻滞麻醉,局部浸润麻醉和硬膜外麻醉,与同类酞胺类局部麻醉药如布比卡因相比,使用时效更长,对心脏毒性更小。其药理学特点为心脏毒性低微,感觉阻滞与运动阻滞分离较明显,具有外周血管收缩作用。因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉。

【理化性质】

盐酸罗哌卡因为白色或类白色结晶或结晶性粉末；无臭。本品在乙醇中易溶，在水中溶解，在乙醚中几乎不溶。 盐酸罗哌卡因的化学结构与甲哌卡因,布吡卡因相似,故盐酸罗哌卡因的化学特性类似于布吡卡因,二者的pKa相似,血浆蛋白结合率90%。盐酸罗哌卡因主要由肝脏清除,约50%生成PPX,而不经肺、心脏等清除。与静滴其它酰胺类局麻药相比, 盐酸罗哌卡因的T1/2β最短,VDSS最低,CL中等,静注盐酸罗哌卡因和布吡卡因后,前者的CL明显高于后者,T1/2β明显短于布吡卡因,提示盐酸罗哌卡因的毒性比布吡卡因弱。

【药理作用】

罗哌卡因是个纯左旋体长效酰胺类局麻药，有麻醉和镇痛双重效应，大剂量可产生外科麻醉，小剂量时则产生感觉阻滞(镇痛)仅伴有局限的非进行性运动神经阻滞。加用肾上腺素不改变罗哌卡因的阻滞强度和持续时间。罗哌卡因通过阻断钠离子流入神经纤维细胞膜内对沿神经纤维的冲动传导产生可逆性的阻滞。局麻药也可能对如脑细胞和心肌细胞等易兴奋的细胞膜产生类似作用，如果过量的药物快速地进入体循环，中枢神经系统和心血管系统将出现中毒症状和体征。怀孕母羊和未怀孕的母羊相比，并不显示对罗哌卡因有更强的敏感性。健康志愿者静脉注射罗哌卡因后耐受良好，此药临床经验提示一个良好的安全范围。根据副交感神经阻滞程度，硬膜外使用此药可出现间接的心血管效应(低血压、心动过缓)。 高浓度时, 布吡卡因对A类和C类神经纤维的复合动作电位的抑制作用分别比盐酸罗派卡因强16%和3%,表明盐酸罗派卡因和布吡卡因的感觉阻滞作用类似,但盐酸罗派卡因的运动阻滞作用弱。低浓度时, 盐酸罗派卡因主要阻滞感觉神经纤维,对运动神经纤维的阻滞轻,即盐酸罗派卡因具有高度的感觉与运动神经阻滞分离的特性,对术后硬膜外镇痛有独特的优点。

【毒性反应】

盐酸罗呱卡因的中枢神经系统毒性反应轻微,主要表现为：抽搐、肌颤、口唇麻木、头晕、耳鸣、恶心、呕吐等。在等效剂量和浓度下,明显低于布吡卡因和L。 对心脏兴奋性及传导阻滞的作用强度为布吡卡因> 盐酸罗呱卡因>利多卡因,发生机理也与布吡卡因相似。盐酸罗呱卡因对钠通道的阻滞作用明显比布吡卡因弱,且这种阻滞作用的恢复也比布吡卡因快,在ECG上显示PR, QT, QRS延长,这也是引起心室纤颤的原理。布吡卡因/盐酸罗呱卡因/利多卡因的心脏毒性比率为15∶6.7∶1。应用中毒剂量时, 布吡卡因所致的心律失常发生率高于盐酸罗呱卡因。

【注意事项】

1.对于高龄或伴有其它严重疾患诸如患有心脏传导部分或全部阻滞、严重肝病或严重肾功能不全等疾病而需施用区域麻醉的病人，应特别注意。为降低严重不良反应的潜在危险，在实施麻醉前，应尽力改善病人的状况，药物剂量也应随之调整。

2.由于盐酸罗哌卡因在肝脏代谢，所以严重肝病患者应慎用，因药物排泄延迟，重复用药时需减少剂量。通常情况下肾功能不全病人如用单一剂量或短期治疗不需调整用药剂量。慢性肾功能不全患者伴有酸中毒及低蛋白血症，发生全身性中毒的可能性增大(见“用法用量”)。

3.硬膜外麻醉会产生低血压和心动过缓，如预先输注扩容或使用血管性增压药物，可减少这一副作用的发生，低血压一旦发生可以用5~10mg麻黄素静脉注射治疗，必要时可重复用药。

4.神经系统的疾病以及脊柱功能不良(如前脊柱血管综合征，蛛网膜炎、马尾综合征)和区域麻醉有关，而和局部麻醉药几乎无关。

5.区域麻醉的实施必须在人员和设备完善的基础上进行。用于监测和紧急复苏的药物和设备应随手可得。在实施较大剂量麻醉前应先给病人建立静脉通路。有关临床医务人员应进行适当的培训并能熟悉副作用、全身毒性和其他并发症的诊断和治疗(见“药物过量”)。有些局部麻醉如头颈部的注射，严重不良反应的发生率较高，而与所用的局麻药无关。

6.对驾驶和机械操作者的影响即使没有明显的中枢神经系统毒性，局部麻醉会轻微地影响精神状况及共济协调，还会暂时损害运动和灵活性，这些作用与剂量有关。

7.药品不含防腐剂只能一次性使用，任何残留在打开容器中的液体必须抛弃，完整的容器不能再高压灭菌，当要求无菌外表时，应该选择水泡眼外包装的规格。

【不良反应】

不可预期的影响盐酸罗哌卡因的不良反应和其它长效酰胺类的局麻药是类似的。除了误注射进血管或过量等意外事件，局麻的副反应几乎是少见的。要将其与阻滞神经本身引起的生理反应相区别，如硬膜外麻醉时的血压下降和心动过缓。用药过量和误注射入血管可能引起严重的全身反应(参照“药物过量”)。过敏反应过敏反应对酰胺类的局麻药来说是很少见的。(最严重的过敏反应是过敏性休克)。急性全身毒性只有在过大剂量或意外将药物注入血管内而使药物血浆浓度骤然上升或者是药物过量的情况下，盐酸罗哌卡因才会造成急性毒性反应(参照“药代动力学”和“药物过量”)。最常见的不良反应大部分和麻醉有关的事件都和神经阻滞的影响和临床情况有关，很少和药物的反应有关。在临床研究治疗中病人低血压发生率为39%，恶心的发生率为25%。临床报道常见不良反应事件(＞1%)是低血压、恶心、心动过缓、呕吐、感觉异常、体温升高、头痛、尿潴留、头晕、高血压、寒战、心动过速、焦虑、感觉减退。

【制备方法】

1.(S)-2-哌啶甲酸在微波辅助下，依次与氯化亚砜反应20min、2,6-二甲基苯胺反应30min制得(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(5)。5再与溴丙烷在DMF中，经微波辅助进行N-丙基化反应，制得盐酸罗哌卡因，总收率约56％。具体操作步骤为：

（1）(S)-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(5) 将2(6.5g，50mmol)溶于氯仿(100ml)中，室温通氯化氢气体1h，静置后过滤，滤饼干燥得白色固体3(8.1g)。250ml三颈瓶中加入3(8.1g，49.2mmol)、甲苯(60ml)和DMF(2ml)，置MAS-Ⅱ型常压微波反应器(上海新仪微波化学科技有限公司)中，搅拌均匀后缓慢滴加氯化亚砜(8.9g，75mmol)，滴毕于500W、56℃条件下搅拌反应20min。反应完毕后，将反应液冷却至室温，搅拌下通入氮气6h。冰浴条件下先滴加三乙胺(7.6g，75mmol)，再缓慢滴加2,6-二甲基苯胺(12.8g，100mmol)的甲苯溶液(10ml)，滴毕后于500W、56℃条件下反应30min。抽滤，滤饼用丙酮(约10ml)洗涤后溶于水(120ml)中，加入5mol/L氢氧化钠溶液(约5～6ml)调至pH7，用甲苯(30ml×3)萃取。水相用5mol/L氢氧化钠溶液(约3～4ml)调至pH12，再用甲苯(30ml×3)萃取。合并有机相，减压浓缩至干，剩余白色晶体用石油醚(约80ml)重结晶，干燥后得白色固体5。

图1为盐酸罗哌卡因的合成路线1

（2）盐酸罗哌卡因 (1) 向三颈瓶中依次加入5(8.63g，0.037mol)、溴丙烷(4.67ml，0.038mol)、碳酸钾(5.52g，0.040mol)和DMF(20ml),于500W、80℃条件下搅拌反应15min，反应结束后，将反应液倒入冰水(60ml)中，产生大量白色固体，抽滤，干燥后溶于异丙醇(50ml)中，通入氯化氢气体20min，析出大量白色晶体，抽滤，干燥得1。

2.以三光气为酰氯化剂,2-哌啶甲酸经酰氯化,酰胺化制得1-N-(2,6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺(2),收率50.1%(以2-哌啶甲酸计)。以DMF为溶剂,2经丙基化反应合成了盐酸罗哌卡因。具体操作步骤如下：

（1）一锅法合成2 在烧瓶中加入16.5g(50mmol),甲苯100mL,室温下通HCl气体1h。加热至55℃,于2h内滴加三光气5g(16.7mmol)的甲苯溶液20mL,保温反应5h后滴加2,6-二甲基苯胺32.5mL的甲苯溶液10mL,于55℃～60℃反应2h。过滤,滤饼用甲苯洗涤后溶于水中,NaOH调节pH4.5～5.5,甲苯(3×30mL)萃取,合并有机相,回收2,6-二甲基苯胺;水相用NaOH调节pH11～12,甲苯(4×30mL)萃取,合并有机相,蒸去溶剂得白色固体,用石油醚洗涤,干燥得2。

（2）1的合成 在烧瓶中加入25.8g(21mmol),n-PrBr2.6mL(23mmol),K2CO34.2g(25mmol)和DMF15mL,于80℃反应1.5h后倾入60mL冰水中,过滤,滤饼干燥后溶于异丙醇中,通入HCl气体成盐,过滤,滤饼干燥得1。

图2为盐酸罗哌卡因的合成路线2

【应用】　

1.局部浸润(0.25%～0.5%):使用后皮肤血流量降低,加入肾上腺素后,皮肤血流量减少,麻醉作用增强,麻醉时间延长。

2.外周神经阻滞(0.5%～1%):加入肾上腺素并不能提高麻醉效能,且同等浓度盐酸罗哌卡因较布吡卡因起效快,维持时间短。0.5%～0.75%浓度时,麻醉效果最强,麻醉时间短于布吡卡因。

3.硬膜外麻醉:随浓度增加(0.5%～0.75%～1%),起效时间缩短,对运动神经阻滞延长,与同等浓度剂量布吡卡因比较, 布吡卡因起效慢,维持时间长,但二者阻滞范围一致, 1%盐酸罗哌卡因和0.75%布吡卡因比较,二者起效时间、阻滞范围、对运动神经的阻滞,前者明显长于后者。硬膜外阻滞中使用1%盐酸罗哌卡因加入肾上腺素,可明显缓解1%盐酸罗哌卡因的吸收,有利于防止毒副作用发生。

4.剖宫产:同等浓度和剂量(0.5%30ml)的盐酸罗哌卡因和布吡卡因硬膜外阻滞行剖宫产时,阻滞范围、对运动神经的阻滞程度、新生儿评分、胎盘血的血气分析结果基本一致,但R对运动神经的阻滞时间明显短于布吡卡因。0.75%盐酸罗哌卡因用于剖宫产时安全有效,其感觉阻滞及镇痛效果优于0.5%浓度,运动起效慢而恢复迅速。

5.镇痛: (1)分娩硬膜外镇痛, 0.25%盐酸罗哌卡因与0.25%布吡卡因比较,二者改良Bromage评分无区别,但R的镇痛完善,不影响产程及新生儿呼吸;(2)术后硬摸外镇痛,以2.0～3.0mg/ml复合PCA吗啡,以10ml/h持续硬膜外输注行上腹部术后镇痛,可有效缓解术后疼痛且不伴运动阻滞,并减少鸦片类镇痛剂用量, 2.0mg/ml 盐酸罗哌卡因以6～ 10ml/h硬膜外输注行下腹部术后镇痛,可有效达到平衡镇痛与运动阻滞的关系;(3)局部浸润术后镇痛,胆囊切除术后早期用2.5mg/h 盐酸罗哌卡因行手术切口局部浸润可产生有效镇痛。

6.蛛网膜下腔阻滞:高浓度优于低浓度,0.75%比0.5%3ml起效快、维持时间长,肌松效果完善。

7.腰麻—硬膜外联合阻滞: 盐酸罗哌卡因的感觉阻滞与布吡卡因及地卡因基本相似,但运动阻滞起效慢、作用弱且恢复迅速。

【主要参考资料】

[1]刘毅,李赛,缑灵山,蓝诺,付小彬.盐酸罗哌卡因的合成[J].中国医药工业杂志,2012,43(11):883-884+922.

[2]彭坤,李玉双,李晗.盐酸罗哌卡因的合成工艺研究[J].中国医药科学,2015,5(23):79-81+88.

[3]叶姣,蒋瑶,胡艾希,郭家斌.三光气法合成盐酸罗哌卡因[J].合成化学,2006(04):418-419.

[4]蒋瑶. 盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究[D].湖南大学,2006.

[5]代春宇,刘群,赵光瑜.盐酸罗哌卡因的特性及临床应用[J].云南医药,2001(01):63-65.