反式-1,2-环丁二酸的制备和应用

背景及概述^[1]

反式-1,2-环丁二酸可作为医药合成中间体。可由己二酸为反应原料，经四步反应制备得到1,2-环丁二酸，最后在盐酸中加热得到纯反式-1,2-环丁二酸。

制备^[1-2]

步骤一、2,5-二溴己烷-1,6-二酸二甲酯9

在配备有回流冷凝器和均压滴液漏斗的两颈1 L圆底烧瓶中，将亚硫酰氯（323 g，2.71 mol）在2小时内滴加到加热至80℃的己二酸7（197 g，1.35 mol）中。加热直至气体停止逸出后，反应中仍残留一些固体（己二酸）。因此，再添加100mL的亚硫酰氯，并继续加热直到停止放出气体。加料总共花费了7小时。然后在12小时内将溴（473g，2.96mol）滴加到浅黄色热反应混合物中，然后继续加热3小时。冷却至室温后，使N₂通过反应体系以除去过量的溴。得到的棕色反应混合物滴加到在冰浴中冷却MeOH（275mL）中。加料过程中形成白色沉淀，加料完成后立即过滤并在MeOH中重结晶（201 g，45％）。静置后，在母液中进一步形成沉淀，其也从MeOH中重结晶（52g，12％）。mp 76–77°C。

步骤二、1-氰基-环丁烷-1,2-二羧酸二甲酯10

将,5-二溴己烷-1,6-二酸二甲酯9（200 g，0.602 mol）和氰化钾（88.3 g，1.36mol）添加到装有MeOH（400 mL）的1 L圆底烧瓶中。 将反应混合物在75℃下加热56小时。冷却至室温后，在大气压下蒸馏MeOH，并将残余物用CH2Cl2冲洗通过二氧化硅垫。真空除去溶剂，得到黄色液体（84.1g，71％）。 1 H NMR表明这是产物的两种异构体的混合物43:57。 静置时，在液体中形成晶体，将其过滤并干燥（21.4 g，18％）。

步骤三、环丁烷-1,2-二羧酸12

将1-氰基-环丁烷-1，2-二羧酸二甲酯10的两种异构体的混合物（46.3g，0.234mol）和6M HCl（117mL）的混合物回流12h。 将混合物真空浓缩至白色固体沉淀。 将Et₂O（200mL）加入到残余物中，并将混合物过滤。滤液用水（50mL）洗涤，经Na₂SO₄干燥，并真空除去溶剂，得到浅黄色液体（33.4g）。将该液体在真空下于180℃加热（水泵），直到气体逸出停止（〜2.5 h）。 冷却后形成棕色固体（21.0g，62％）。

步骤四、反式-1,2-环丁二酸8

将顺式和反式环丁烷-1,2-二羧酸12（18.9 g，0.131 mol）的混合物进行Neibeckers等人报道的的平衡程序，得到灰色晶体（10.3g，54％ ）。¹H和¹³C NMR表明是纯反式异构体：mp 133–135°C

应用^[2]

反式-1,2-环丁二酸可用于制备化合物反式（环丁烷-1，2-二基）二甲醇：

在N₂下，在干燥的1 L两颈圆底烧瓶中，将LiAlH₄（23.72 g，625 mmol）溶于干燥的THF（500 mL）中，得到灰色悬浮液， 在低于25℃的温度下于50分钟内逐滴加入反式反式-1,2-环丁二酸（30g，208mmol）的THF（250mL）溶液，将反应混合物在室温搅拌过夜，小心加入H₂O（24mL）以淬灭反应，随后加入15％NaOH溶液（24mL）和H₂O（84mL），将所得混合物搅拌1小时，过滤并减压除去挥发物后，将残余物通过硅胶柱纯化（己烷：EA，1：9），得到标题化合物反式（环丁烷-1，2-二基）二甲醇（21.8g，90％），为黄色油。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃）δ3.71 –3.62（m，2 H），3.45 –3.34（m，2 H），2.96（s，2 H），2.22（m，2 H），1.96 –1.82（ m，2 H），1.70 –1.52（m，2 H）。

参考文献

[1] Daly A M , Gilheany D G . The synthesis and use in asymmetric epoxidation of metal salen complexes derived from enantiopure trans-cyclopentane- and cyclobutane-1,2-diamine[J]. Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14(20):127-137.

[2]Brunet, J.J.; Herbowski, A.; Neibecker, D. Synth. Commun. 1996, 26, 483–493.

[3] WO2020147802 - MACROCYCLIC SPIROETHERS AS MCL-1 INHIBITORS