度他雄胺二氢的制备和应用

背景及概述^[1]

度他雄胺二氢又叫双氢度他雄胺，是合成度他雄胺的中间体。度他雄胺临床上主要用于前列腺肿大、男性型脱发、脂溢性脱发、遗传性脱发 （女性及儿童切忌服用）。

制备^[1]

将16.65克3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-17β-羧酸甲酯溶于250毫升的二氯甲烷中，室温水(25℃)冷却下滴加18.95毫升的三溴化硼。继续室温搅拌20分钟得到透明的棕色溶液。19.5毫升2，5-双(三氟甲基)苯胺在室温水(25℃)冷却下加入上述溶液中。加热反应至50℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，慢慢加入50毫升水，生成的溴化氢气体导入Na₂CO₃水溶液中。继续加入200毫升的水直到所有的固体溶解并得到清晰的两相。分离出下层的二氯甲烷有机相用200毫升的水和200毫升的饱和食盐水洗后，无水Na₂SO₄干燥。经10克硅胶过滤后减压浓缩至60毫升。慢慢向上述浓缩液滴加100毫升石油醚，产品以淡黄色的固体度他雄胺二氢析出，经过滤，石油醚洗涤后，空气中干燥至恒重：24.65g(93％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃，296K)：δ8.77(s，1H，Ar-6-H)，7.72，7.44(eachd，3JHH＝8.0Hz，each1H，Ar-4-HandAr-3-H)，7.49(bs，1H，Ar-NH)，5.83(bs，1H，NH)，3.07(dd，3JHH＝4.0Hz，3JHH＝12Hz，1H，5α-H)，0.91(s，3H，10-CH3)，0.78(s，3H，13-CH3).

¹⁹F{１H}NMR(376MHz，CDCl₃，298K)：δ-61.19，-63.56.

应用^[1]

度他雄胺二氢合成度他雄胺的方法如下：

氮气氛围保护下，42.40克度他雄胺二氢溶于420毫升干燥的二氯甲烷中，随后加入36毫升干燥的N，N，N，N-四甲乙二胺。反应混合物冷却至0℃，加入20.3毫升的三甲基氯硅烷。白色的铵盐沉淀物随后析出，反应混合物继续搅拌20分钟。24.4克碘每隔10分钟分三次加完。0到5℃的情况下继续搅拌3个小时直到双氢度它雄胺反应完全。反应随后由150毫升10％Na₂SO₃溶液和150毫升饱和氯化钠溶液淬灭。分离后的有机相小于40℃下减压浓缩后加入150毫升甲醇，继续减压浓缩除尽二氯甲烷，加入甲醇至总体积约200毫升。搅拌下300毫升水慢慢滴加到上述溶液中，析出的淡黄色固体产品度他雄胺二氢碘代物经过滤，室温空气中暗处干燥至恒重：48.81克，93％。

6.56克度他雄胺二氢碘代物溶于130毫升的丙酮后，加入12.60克的碳酸氢钠固体。18.44克过硫酸氢钾复合盐溶于73毫升水后2小时内滴加上述混合物中，控制反应温度不超过30℃。继续搅拌反应过夜直到反应完全。减压蒸流除去丙酮后，在剩下的水相中粗品以固体析出。过滤留下的固体用50毫升的二氯甲烷萃取，20毫升10％Na₂SO₃溶液洗涤后，无水Na₂SO₄干燥。浓缩除尽二氯甲烷后的粗品经10毫升酒精和20毫升水重结晶得白色晶体，过滤洗涤后60℃真空干燥得5.02克纯品度他雄胺。收率：95％。HPLC：99.8％。

参考文献

[1] [中国发明] CN201610105177.7 非那雄胺和度他雄胺合成中1,2位双键的形成方法