氟伐他汀钠的药效学

【概述】

氟伐他汀钠(fluvastatinsodium)，化学名为[3R*,5S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钠，是瑞士诺华制药公司研制的首个全合成HMGCoA还原酶抑制剂类降血脂药物。以两个羟基处于同方向的一对对映异构体上市，其中(3R,5S)-型有药理活性，而(3S,5R)-型无药理活性。1994年FDA批准其胶囊上市，2001年批准其缓释片剂上市，用于治疗饮食调节无效的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。

【理化性质】

氟伐他汀钠白色或近白色，或淡黄色，非常吸湿性，结晶性粉末；溶点194-197℃；溶于水、易溶于甲醇，几乎不溶于乙腈；密闭容器中，避光保存。

【制备方法】

1.以cis-1,3,5-三羟基环己烷为原料，保护两个羟基后，氧化第3个羟基成酮，再经Baeyer-Villiger氧化成内酯、与烯丙醇成酯、氧化醇得醛，再与[3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚-2-基]-甲基膦酸二乙酯经Wittig-Hornor反应、脱保护、成盐得氟伐他汀钠。 2.以氟苯和氯乙酰氯经付-克酰化后与N-异丙基苯胺缩合，分子内环合得到3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚，经Vilsmeier-Haack反应、与乙酰乙酸甲酯缩合、选择性还原后水解成盐得氟伐他汀钠。 3.氟苯和氯乙酰氯经付-克酰化、与N-异丙基苯胺缩合后环合，得3-(4-氟苯基)-1-异丙基-1H-吲哚，再经Vilsmeier-Haack反应、与乙酰乙酸甲酯缩合、选择性还原后水解成盐得HMG Co A还原酶抑制剂类降血脂药氟伐他汀钠，总收率约26％。

图1为方法3合成氟伐他汀钠的反应式

【药效学】

1.抑制HMG-CoA还原酶 氟伐他汀通过竞争性抑制胆固醇合成酶系中的关键酶一HMG-CoA还原酶，使肝脏合成胆固醇受到抑制，从而降低血浆胆固醇浓度。此外，其还可通过负反馈调节，增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数量和活性，明显降低血浆LDL和血清载脂蛋白B(ApoB)水平，继而降低血浆极低密度脂蛋白(VLDL)和水平，升高高密度脂蛋白(HDL)。其调脂作用主要是由于：与HMG-CoA还原酶特异性结合的药物本身作用强度大，且药物与肝脏组织有高度的亲和力，使药物在肝脏呈很高浓度。胆固醇的合成呈现昼夜节律，夜间胆固醇合成增加。对于半衰期短的速释他汀，晚上服用的降脂效果优于早上服用，所以建议睡前服用。

2.改善血管内皮细胞的功能 内皮细胞在维持正常血管张力和预防血栓形成中起重要作用。内皮细胞功能失调是动脉粥样硬化的成因之一，而动脉粥样硬化又可加重内皮细胞功能的失调。应用氟伐他汀钠可在短期内使内皮细胞依赖性血管舒张功能得到明显迅速的改善，恢复内皮细胞功能，免受缺血损害，从而减少缺血事件的发生率。 氟伐他汀钠在体内通过诱导前列合酶(PTGIS)和一氧化氮合酶(eNOS)的的表达，从而诱发两个主要的内源性血管扩张剂前列环素(PGI2)和一氧化氮的产生，使血管内皮细胞得以保护。

3.抗动脉粥样硬化作用 氟伐他汀钠可通过直接的细胞作用介导，减少动脉粥样硬化斑块的沉积，诱导动脉粥样硬化斑块逆转，改善血管内皮功能，减弱乙酰胆碱所诱发的血管收缩和痉挛，从而改善心肌缺血，减少冠心病的发生。尚可抑制血小板點附，聚集，调节血液中的凝血抗凝系统，减少血衆中凝血酶抗凝血酶复合体含量和纤维多肽A含量。氟伐他汀钠调脂作用可在2个月内达到显著效果，但抗动脉粥样硬化作用一般需要2-3年才能达到。

4.抑制平滑肌细胞的增生、迁移和介导其抗氧化 氟伐他汀可呈剂量依赖性地减少体外培养的大鼠主动脉和人前臂动脉平滑肌细胞的增殖，同时也可抑制凝血因子Ⅰ（纤维蛋白原）诱导的大鼠动脉平滑肌细胞迁移，且呈剂量依赖性。氟伐他汀可直接抑制动脉平滑肌细胞增殖，进而延缓内膜的增厚。其机制可能是通过影响需要异戊稀化蛋白信号通路的方式，抑制细胞生长。氟伐他汀可通过抑制平滑肌细胞的增生，减少血管成形术后新生内膜的增生而防止再狭窄发生。

5.对角膜和视网膜细胞的保护作用 血脂增高是诱发白内障的因素之一，机理为血清胆固醇增高损害血管内皮（包括白内障术后伤口周围血管的内皮），引起黄斑部周围毛细血管通透性增高，而角膜内皮细胞又是角膜赖以保持其正常功能的生理屏障。对于高脂血症患者来说，术后一旦其角膜内皮细胞遭到破坏，将会引起不同程度的角膜失代偿，水肿和大泡性角膜炎。氟伐他汀钠通过下调TNF-α诱导的视网膜迂曲中VEGF-A的表达，使得视网膜血管结构和功能的改变得以保护，可用于治疗预防视网膜微血管或炎症性并发症。

6.其他药效作用 氟伐他汀钠可通过活化P38MAPK通路，抑制血管紧张素Ⅱ诱导的核因子kB在肾小管上皮细胞中的表达，以减少肾脏疾病的进展。氟伐他汀钠可显著抑制溶血磷脂酰胆碱(LPC)诱导的室性心律失常心房颤动，对心脏有保护作用。有实验研究和临床流行病学调查结果显示，氟伐他汀钠可促进新骨形成，具有抗骨质疏松的潜在应用价值。

【药代动力学】

1.吸收和生物利用度 氟伐他汀钠兼具有亲水和亲脂的特性，在人体空肠中测定的通透为2.4×10^-4cm.sec-1,是一个具有高通透性的化合物，超过90%-98%的口服氟伐他汀钠在小肠中被吸收。吸收后进入肝脏的过程主要通过被动扩散，部分通过主动转运。目前研究显示，有机阴离子转运多肽(OATP)是最重要的转运蛋白，OATP1B1、OATP2B1、OATP1B3参与了氟伐他汀的转运。氟伐他汀钠速释胶囊口服吸收迅速，平均0.5-1.0h血药浓度达峰，缓释片的开发改变了药物的吸收过程，其吸收减慢，达峰时间为0.5-4.0h,峰浓度(Cmax)是速释胶囊的1/4,吸收速率较速释胶囊减慢了50%。氟伐他汀钠被吸收后，在其进入体循环前经过了明显的肝脏首过代谢，其在健康志愿者的生物利用度为(29%±18%)，波动较大。既往的研究观察到多次口服或单次口服剂量超过20MG时，氟伐他汀钠的生物利用度增加，Cmax和AUC均不成比例地明显增加。这种现象可能因为多次口服或增加剂量时，肝脏上的转运子或代谢酶达到了饱和，部分药物逃逸了肝脏首过代谢，导致进入血液循环的药量增加。

2.体内分布、代谢和消除 氟伐他汀钠有很高的血衆蛋白结合率，且为非特异性的(98%)，尤其是与白蛋白的结合，其表观分布容积较低，约为0.42L.KG-1，与速释胶囊相比，缓释片单次或多次口服的半衰期明显延长。既往研究显示，氟伐他汀钠静脉注射和口服给药的半衰期相似，其在体内的消除主要经CYP1C9的代谢，在血奖中能检测的主要代谢产物为N-去异丙基丙酸，5-羟化和6-羟化代谢物的血衆浓度极低。氟伐他汀钠在中国人体内的处置过程存在较大的个体差异，这一特点类似于国外的研究结果，且中国人群中的Cmax和AUC0-t显著高于白人，具有吸收更快，末端消除更快的特点健康志愿者服用3H标记的氟伐他汀钠后，大约6%的标记物出现在尿中，93%在粪便中，主要经胆汁排泄，计算出人体血衆清除率为（1.80±0.81）L.min-1。

【应用】　

用于治疗饮食调节无效的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常。

【主要参考资料】

[1]蔡正艳,宁奇,周伟澄.氟伐他汀钠的合成[J].中国医药工业杂志,2007(02):73-75. [2]陈豆. 氟伐他汀钠及其缓释制剂药动学研究[D].广州中医药大学,2013.