盐酸头孢卡品酯的药理作用

【背景及概述】^[1][2][3]

头孢卡品酯是日本盐野义制药公司20世纪末开发上市的新一代头孢菌素类药物，作为抗菌高效、口服方便的典型品种被收录于日本药局方十四、十五和十六版。头孢卡品酯不仅对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌有强烈的抑制作用，而且对金黄色葡萄球菌也具有良好的杀灭作用。盐酸头孢卡品酯主要适用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支气管炎、咽喉炎、扁桃体炎等；中耳炎；鼻窦炎；尿路感染如淋病、肾盂肾炎、膀胱炎；皮肤与皮肤组织感染等；胆道感染等。日本上市的规格有75mg/片、100mg/ 片两种，盐酸头孢卡品酯为无定形粉末，流动性不好，应通过制粒才能压片，此外，盐酸头孢卡品酯在水中极微溶，只有通过选择适宜的辅料，加快片剂崩解，从而加快药物溶出。盐酸头孢卡品酯水合物吸收时通过肠壁酯酶水解生成抗菌活性体头孢卡品，头孢卡品通过阻断细菌细胞壁合成而发挥抗菌作用，头孢卡品与金黄色葡萄球菌的杀菌靶点青霉素结合蛋白(PBP) 1，2，3有高亲和力，与大肠埃希菌及普通变形杆菌细胞壁合成的必要酶PBP3 也有高亲和力。体外抗菌研究显示，头孢卡品对我国近3 年临床分离的致病菌仍保持较好的抗菌作用，特别是对流感嗜血杆菌和链球菌属。与临床常用品种比较，头孢卡品对革兰阳性菌和革兰阴性菌作用比较均衡，与头孢妥仑抗菌活性相似，针对革兰阳性菌，优于头孢泊肟和头孢克肟，针对革兰阴性菌，优于头孢泊肟。

【适应症】^[4]

盐酸头孢卡品酯第三代具有抗厌氧菌活性的口服头孢菌素，适用于对本品敏感的链球菌属、葡萄球菌属、淋球菌属等引起的感染

【规格】^[4]

片剂：0.1g

【用法用量】^[4]

口服，一日3次，每次1-2粒。

【药理作用及作用机制】 ^[4]

盐酸头孢卡品酯是第四代可口服头孢类抗生素，药理研究表明，对好氧革兰阳性菌的MSSA的MIC₈0为3.13μg/mL，与头孢替安、头孢克洛相同、对肺炎链球菌的MIC₈₀≤0.1μg/mL，优于头孢克洛，与头孢托仑相当，对耐青霉素的肺炎链球菌的活性很强，MIC₈₀为0.78μg/mL。对革兰阴性菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、黏膜炎布兰汉氏球菌、黏质沙雷菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢特仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性，MIC₈0为0.05μg/mL。

【药代动力学】^[4]

口服后在肠道中经酯酶水解，生成活性的头孢菌素化合物S-1006，新戊酸和甲醛。

【合成】^[5]

一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，包括如下步骤：

1）以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，经碱性水解得到7-氨基-3-羟基头孢烷酸(7-DACA)盐，也可以不处理反应，一锅法直接保护7-位氨基。所述7-氨基头孢烷酸的碱性水解，7-氨基头孢烷酸 与碱的摩尔比为1：1～5，反应温度范围为-25℃～50℃，反应时间为0.5h～4h，碱包括四丁基氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、醇钠、磷酸钾、磷酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠及其它一些简单易得且适合本反应的碱。所述用于7-位氨基保护底物包括：二羰基二叔丁酯、对氯苯甲醛、邻氯苯甲酰氯、氯甲酸对硝基苄酯及一切易于保护氨基且容易脱保 护的基团。

2）上一步产物7-氨基-3-羟甲基头孢烷酸盐与氯磺酰异氰酸酯反应得到3-位酰胺化的产物，粗产物直接脱去头孢母核7-位氨基的保护基。

3）将第2）步产物与头孢卡品酯侧链酸的衍生物缩合，得到4-位是酸的头孢卡品酯前体。

4）将上步产物经酯化、酸化得到成品盐酸头孢卡品酯。

【主要参考资料】

[1]  周文佳, 张全英, 黄明, 华雯妍, 王蒙, 宗顺麟, & 俞蕴莉. (2014). 盐酸头孢卡品酯片在中国健康受试者体内的药动学. 医药导报, 33(3), 299-303.

[2] 雷秀珍. 盐酸头孢卡品酯片的研制及质量研究. 海峡药学, 2011, 23.1: 19-21.

[3] 冀亚飞, 刘宏伟, 赵建宏, 管海英, 廖道华, & 宋恭华. (2016). 头孢卡品酯合成工艺的化学原理解析. 化工高等教育, (4), 77-82.

[4] 盐酸头孢卡品酯片说明书

[5] 张万斌；吴红伟；张振锋；刘德龙.一种盐酸头孢卡品酯的合成方法 . CN201210500640.X  20121129