3-氰基-6-甲氧基-1H-吲唑的制备

背景及概述^[1]

3-氰基-6-甲氧基-1H-吲唑是一种医药中间体，可由氰基乙酸乙酯和4-氯-3-硝基苯甲醚为原料通过三步反应制备得到。有文献报道其可用于制备治疗高眼压症的眼用组合物。

制备^[1]

在500mL烧瓶中装入336毫摩尔(13.44g；60％)的NaH。在氩气 下，添加150mL的DMSO，随后在5℃滴加32mL氰基乙酸乙酯(2.2 当量；352毫摩尔)。在全部添加以后，在1小时内将反应升温至室温。以粉末形式添加30g的起始硝基苯衍生物(160毫摩尔)。在封闭系统中在90℃加热反应混合物达8小时。酸化和标准后处理(work- up)制得粗制油状残余物，在硅胶柱上进行提纯而得到39g期望的结晶产物，该产物进行脱羧化而得到如下的苄基腈。将38克上述获得的SM溶解在400mL的1N碳酸钠中。在室温搅拌均质溶液达两天。TLC分析表明反应完成。使反应混合物酸化并且用乙酸乙酯萃取 (100mLx4)。将合并的有机相在硫酸钠上干燥并且浓缩，残余物进行 SGC而得到期望的产物。

¹H NMR CDCl₃：7.72(1H，d，J＝3Hz)；7.61(1H，d，J＝8.5Hz)；7，25(1H，dd，J＝3和8.5Hz)； 4.17(2H，s)；3.94(3H，s)。LC-MS[M+H]＝193。

将10g苄基腈衍生物溶解在20mLTHF中，随后用50mL甲醇稀 释。将反应混合物装入压力管中，添加Pd-C(10wt％/10摩尔％)并且 在40psi使反应混合物加氢。在消耗必需量的用于还原NO₂基团的氢后，停止反应。TLC分析表明点至点(spot to spot)的转化。反应混合 物在Celite垫上过滤，将滤液浓缩成固体并直接用于下一步。将粗制苯胺衍生物(52毫摩尔)溶解/悬浮在2N HCl(150mL)中，冷却至5 ℃，随后添加10mL水中的5.4g亚硝酸钠。随着逐渐升温至室温，使反应混合物搅拌1小时。TLC分析表明SM全部消耗并且形成新的点。用乙酸乙酯萃取反应混合物(100mLx4)；收集有机相，干燥并浓缩。通过SGC提纯剩余物而得到期望的产物。LCMS[M+H]＝174

参考文献

[1] [中国发明] CN200580024510.1 用于治疗高眼压症的眼用组合物