3,3-二氟环丁胺的制备

背景及概述^[1]

3,3-二氟环丁胺是一种医药中间体，可用于制备Ivosidenib。2018年7月20日，癌症生物制药公司Agios Pharmaceuticals宣布，其抗癌药物Ivosidenib(商品名Tibsovo)获得美国FDA的批准，用于存在易感异柠檬酸脱氢酶-1(IDH1)突变的复发性或难治性急性髓系白血病(R/R AML)成人患者，Tibsovo是一种针对IDH1酶的口服靶向抑制剂，也是首个且唯一一个获得FDA批准治疗IDH1突变R/R AML的药物。

制备^[1]

步骤1化合物III的制备

将10g 3-氧代环丁羧酸加入到100mL二氯甲烷中，加入3滴 N,N-二甲基甲酰胺，冰浴下滴加16.7g草酰氯，滴毕后升温至室温反应20h。在冰浴下向其中滴加32g浓氨水，滴毕后0℃反应2h。反应结束后，静置分层，水相用乙酸乙酯40mL萃取三次，合并有机相，浓缩至浆状，冷却至5℃搅拌1h，过滤，烘干，得到白色固体 7.1g，收率为71.6％。

步骤2化合物IV的制备

将10g化合物III加入到100mL无水二氯甲烷中，冷却至0℃，氮气保护下慢慢滴加29g BAST，0℃保温反应20h。反应结束后，将反应液慢慢加入到100g碎冰中，然后分批加入碳酸氢钠，调pH 至7.0，分液，将有机相浓缩至有固体析出，加入50mL正庚烷，冷却至室温搅拌30min，抽滤烘干得浅黄色固体8.4g，收率71％。

步骤3化合物V（3,3-二氟环丁胺）的制备

将14g化合物IV溶于40mL THF中，冷却至0℃。将8.3g氢氧化钠溶于90g次氯酸钠(10％)溶液中，缓慢滴加到反应液中，0℃反应5h，再加热至40℃反应2h，冷却至室温，分液，水相再用乙酸乙酯50mL萃取三次，合并有机相，浓缩至70mL，可直接用于下一步投料。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811546093.2 一种艾伏尼布中间体3,3-二氟环丁胺盐酸盐的制备方法