1-甲基-2- [3' ,4' - (亚甲二氧基)苯基] -4-喹诺酮的制备

发布日期:2020/10/27 9:32:48

背景及概述^[1]

1-甲基-2- [3' ,4' - (亚甲二氧基)苯基] -4-喹诺酮是一种医药中间体，可由5-乙炔基苯并[d] [1,3]二恶唑和2-溴苯甲醛为原料先关环制备喹诺酮环，然后甲基化得到1-甲基-2- [3' ,4' - (亚甲二氧基)苯基] -4-喹诺酮。

制备^[1]

步骤一、3-（苯并[d] [1,3]二氧杂-5-基）-1-（2-溴苯基）丙-2-炔-1-酮（22）的制备

将正丁基锂（0.75 mL的1.6M己烷溶液，1.2 mmol）加入到-20°C的5-乙炔基苯并[d] [1,3]二恶唑（175mg，1.2 mmol）在无水THF（5 mL）中的搅拌溶液中，并将得到的反应混合物搅拌10分钟。再过15分钟向该溶液中逐滴加入2-溴苯甲醛（185mg，1mmol）的THF（5mL），使其温热至室温，并通过TLC监测反应。原料完全消耗（通过TLC监测）后，通过逐滴加入饱和NH₄Cl（2 mL）溶液淬灭反应，并用水（5 mL）,EtOAc（10mL）稀释。分离各层，并将水层用EtOAc（2×10mL）萃取。将合并的有机层用盐水溶液洗涤，并用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步反应。在室温下向搅拌的炔丙醇（330mg，1mmol）在DMSO（5mL）中的溶液中加入IBX（336mg，1.2mmol），并将反应混合物搅拌2h。原料完全消耗（通过TLC监测）后，将反应混合物在EtOAc（10mL）的帮助下通过硅藻土过滤，将得到的滤液用冷H₂O（25mL×2），EtOAc（10mL）和盐水溶液（10mL）洗涤，并将有机层用无水Na₂SO₄干燥。减压除去挥发物，并将获得的粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化（EtOAc /己烷1∶5），得到呈浅黄色固体状的炔酮22（227mg，69％）。

步骤二、2-（苯并[d] [1,3]二氧杂-5-基）喹啉-4（1H）-酮（25）的制备

在室温下，向Ace压力管（Sigma）中的3-（苯并[d] [1,3]二氧杂-5-基）-1-（2-溴苯基）丙-2-炔-1-酮（22）的甲酰胺溶液中加入碳酸铵和碘化亚铜，盖紧瓶盖并进行反应将混合物在预热的油浴中于100 ℃加热12小时。然后将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和冷水稀释，分离各层，水层用EtOAc萃取。将其用盐水溶液洗涤，并经Na₂SO₄干燥，在减压下除去挥发物，并将所获得的粗化合物通过硅胶柱色谱法纯化以提供喹诺酮。

步骤三、1-甲基-2- [3' ,4' - (亚甲二氧基)苯基] -4-喹诺酮的制备

在0℃下向25（30 mg，0.11 mmol）的无水THF（2 mL）搅拌溶液中加入NaH（9 mg，0.22）和MeI（18μL，0.33），并在室温下继续搅拌3h，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用2 mL H₂O稀释并用EtOAc（5 mL x 3）萃取。合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，在减压下除去挥发物，得到粗化合物，将其通过柱色谱纯化，得到浅棕色固体状的1-甲基-2- [3' ,4' - (亚甲二氧基)苯基] -4-喹诺酮（25.2mg，80％）。