(6S)-(-)-5-羟基-N-丙基-2-氨基四氢萘盐酸盐的制备

发布日期:2020/10/27 9:24:28

背景及概述^[1]

(6S)-(-)-5-羟基-N-丙基-2-氨基四氢萘盐酸盐有2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘主体结构，是一类重要的医药中间体。医学上发现具有这类结构的化合物不仅针对拟交感神经产生作用，同时对多巴胺受体也有作用。

制备^[1]

步骤一、1,4-环氧-5-甲氧基-1,4-二氢萘（±1）的制备

将3-氯甲氧基苯（25.2 g，177 mmol），二异丙胺（2.5 mL，6.2 mmol）和呋喃（70 mL）在THF（600 mL）中的溶液冷却至10°C，然后将正丁基锂（用注射泵在4小时内加入74mL，65 mmol，在己烷中的2.5M），加完后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，并用乙醚（3×200 mL）萃取。分离，干燥（Na2SO 4）并浓缩，得到粗品（±）-1。将粗产物通过短硅胶色谱过滤，用在戊烷中的10％乙酸乙酯洗脱。将半纯化的产物浓缩，并从戊烷/二乙醚中重结晶，得到标题化合物（13.7g，46％），为白色固体。

步骤二、反式-2-（苄基（丙基）氨基）-5-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇（3a）和顺式-2-（苄基-（丙基）氨基）-8-甲氧基-1,2- 二氢萘-1-醇（3b）的制备

通用方法1：在室温下将铑（I）盐，配体和添加剂的THF溶液搅拌10分钟。加入亲核试剂和双环烯烃在THF中的溶液，并将所得混合物在所述温度下搅拌所述时间。认为反应完成后（TLC分析），将反应混合物冷却至环境温度，浓缩并通过快速柱色谱法直接纯化。反式-2-（苄基（丙基）氨基）-5-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇（3a）和反式-2-（苄基-（丙基）氨基）-8-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇（3b）根据通用方法1使用[Rh（cod）₂OTf]（1 mol％），（S，R）-PPF-Pt-Bu₂（1.5 mol％），NH₄BF₄（1.0当量）制备。 N-丙基苄胺（1.5当量）和（±）-1（5.0 g，1当量）的THF（20 mL）溶液在60°C下放置5天。将其在戊烷中的3％至15％乙酸乙酯中洗脱）得到油状的3a（4.64 g，50％，93％ee），在静置时固化，而在白色固体中固化3b（4.08 g，44％，98％ee）。

步骤三、（1S，2S）-2-（苄基（丙基）氨基）-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇（S1）的制备

室温下，向3a（3.95 g，12.2 mmol）和甲苯磺酰肼（11.4 g，61.1 mmol）的THF（160 mL）溶液中加入H₂O（160 mL），然后加入NaOAc（10.0 g，122.2 mmol）。在装有对大气开放的回流冷凝器的烧瓶中于80°C（外部）剧烈搅拌。反应完成后，加入饱和K₂CO₃水溶液（10 mL），分离有机层，并用H₂SO₄萃取水层乙醚（3 x 50 mL）。将合并的有机物干燥（Na₂SO₄）并浓缩，得到粗品S1。将粗产物通过硅胶塞过滤（用戊烷中的10％乙酸乙酯洗脱），得到标题化合物（3.97） g，定量）为在冰箱中固化的油。

步骤四、（1S，2S）-5-甲氧基-2-（丙基氨基）-1,2,3,4-四氢萘-1-醇（S2）的制备

在用Ar吹扫过的S1（2.0 g，6.15 mmol）的乙酸乙酯（20 mL）溶液中，加入10％钯/碳（300 mg）。反应物装有一个装有H₂的气球，并用H₂ /回填3次确认反应完成（TLC，6小时）后，使用吸气器压力抽空反应容器10分钟，并在硅藻土垫上过滤悬浮液，用乙酸乙酯自由洗涤。浓缩收集的溶剂得到标题化合物（1.34g，93％），为白色固体，其分析纯，无需进一步纯化。

步骤五、[(1S，2S）-1-羟基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-氨基甲酸丙基叔丁酯（10）的制备

将二碳酸二叔丁酯（983 mg，4.51 mmol）在THF（4 mL）中的溶液添加到S2（1.95 g）在THF（20 mL）中的室温溶液中，将所得混合物加热至70°C 过夜，然后浓缩，得到标题化合物10（1.44g，定量），为无色油，其为分析纯，无需进一步纯化。

步骤六、（（1S，2S）-1-羟基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基）（丙基）氨基甲酸叔丁酯(11)的制备

将化合物10（780mg，2.33mmol，1.0当量）溶解于DCM（20mL）中，并加入FeCl₃·6H₂O（189mg，0.70mmol）。将反应混合物在室温下搅拌直至反应完全（TLC），然后用饱和碳酸氢钠水溶液（5 mL）淬灭。分离有机层，水层用DCM（3×20 mL）萃取。干燥（Na₂SO₄），真空浓缩并通过硅胶塞过滤（洗脱50％乙酸乙酯，戊烷）。浓缩洗脱液，得到标题化合物11（600mg，99％），为无色油。

步骤七、（S）-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐（12-HCl）的制备

将11（147 mg，0.6 mmol），10％钯碳（30 mg），2N HCl（0.3 mL）的EtOH（6 mL）混合物在35 psi下氢化过夜。过滤并蒸发溶剂后，然后从乙醚/乙醇中重结晶，得到产物12-HCl，为白色固体（140mg，97％）。

步骤八、(6S)-(-)-5-羟基-N-丙基-2-氨基四氢萘盐酸盐（S3）的制备

通过注射器向在40℃下的12（游离碱，109mg，0.50mmol）的DCM（5mL）溶液中滴加BBr₃（1.2mL，1.2mmol，1.0M的DCM溶液）。将反应在该温度下搅拌2小时，并在过夜下加热至室温。用饱和碳酸氢钠水溶液小心地淬灭后，将混合物用DCM（3x）萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物S3（99mg，97％）。