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(6S)-(-)-5-羟基-N-丙基-2-氨基四氢萘盐酸盐的制备

发布日期:2020/10/27 9:24:28

背景及概述[1]

(6S)-(-)-5-羟基-N-丙基-2-氨基四氢萘盐酸盐有2-氨基-1,2,3,4-四氢化萘主体结构,是一类重要的医药中间体。医学上发现具有这类结构的化合物不仅针对拟交感神经产生作用,同时对多巴胺受体也有作用。

制备[1]

步骤一、1,4-环氧-5-甲氧基-1,4-二氢萘(±1)的制备

将3-氯甲氧基苯(25.2 g,177 mmol),二异丙胺(2.5 mL,6.2 mmol)和呋喃(70 mL)在THF(600 mL)中的溶液冷却至10°C,然后将正丁基锂( 用注射泵在4小时内加入74mL,65 mmol,在己烷中的2.5M),加完后,用饱和氯化铵水溶液淬灭反应,并用乙醚(3×200 mL)萃取。分离,干燥(Na2SO 4)并浓缩,得到粗品(±)-1。将粗产物通过短硅胶色谱过滤,用在戊烷中的10%乙酸乙酯洗脱。将半纯化的产物浓缩,并从戊烷/二乙醚中重结晶,得到标题化合物(13.7g,46%),为白色固体。

步骤二、反式-2-(苄基(丙基)氨基)-5-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇(3a)和顺式-2-(苄基-(丙基)氨基)-8-甲氧基-1,2- 二氢萘-1-醇(3b)的制备

通用方法1:在室温下将铑(I)盐,配体和添加剂的THF溶液搅拌10分钟。加入亲核试剂和双环烯烃在THF中的溶液,并将所得混合物在所述温度下搅拌所述时间。认为反应完成后(TLC分析),将反应混合物冷却至环境温度,浓缩并通过快速柱色谱法直接纯化。反式-2-(苄基(丙基)氨基)-5-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇(3a)和反式-2-(苄基-(丙基)氨基)-8-甲氧基-1,2-二氢萘-1-醇(3b)根据通用方法1使用[Rh(cod)2OTf](1 mol%),(S,R)-PPF-Pt-Bu2(1.5 mol%),NH4BF4(1.0当量)制备。 N-丙基苄胺(1.5当量)和(±)-1(5.0 g,1当量)的THF(20 mL)溶液在60°C下放置5天。将其在戊烷中的3%至15%乙酸乙酯中洗脱)得到油状的3a(4.64 g,50%,93%ee),在静置时固化,而在白色固体中固化3b(4.08 g,44%,98%ee)。

步骤三、(1S,2S)-2-(苄基(丙基)氨基)-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(S1)的制备

室温下,向3a(3.95 g,12.2 mmol)和甲苯磺酰肼(11.4 g,61.1 mmol)的THF(160 mL)溶液中加入H2O(160 mL),然后加入NaOAc(10.0 g,122.2 mmol)。 在装有对大气开放的回流冷凝器的烧瓶中于80°C(外部)剧烈搅拌。反应完成后,加入饱和K2CO3水溶液(10 mL),分离有机层,并用H2SO4萃取水层 乙醚(3 x 50 mL)。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩,得到粗品S1。将粗产物通过硅胶塞过滤(用戊烷中的10%乙酸乙酯洗脱),得到标题化合物(3.97) g,定量)为在冰箱中固化的油。

步骤四、(1S,2S)-5-甲氧基-2-(丙基氨基)-1,2,3,4-四氢萘-1-醇(S2)的制备

在用Ar吹扫过的S1(2.0 g,6.15 mmol)的乙酸乙酯(20 mL)溶液中,加入10%钯/碳(300 mg)。反应物装有一个装有H2的气球,并用H2 /回填3次 确认反应完成(TLC,6小时)后,使用吸气器压力抽空反应容器10分钟,并在硅藻土垫上过滤悬浮液,用乙酸乙酯自由洗涤。浓缩收集的溶剂得到标题 化合物(1.34g,93%),为白色固体,其分析纯,无需进一步纯化。

步骤五、[(1S,2S)-1-羟基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基]-氨基甲酸丙基叔丁酯(10)的制备

将二碳酸二叔丁酯(983 mg,4.51 mmol)在THF(4 mL)中的溶液添加到S2(1.95 g)在THF(20 mL)中的室温溶液中,将所得混合物加热至70°C 过夜,然后浓缩,得到标题化合物10(1.44g,定量),为无色油,其为分析纯,无需进一步纯化。

步骤六、((1S,2S)-1-羟基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)(丙基)氨基甲酸叔丁酯(11)的制备

将化合物10(780mg,2.33mmol,1.0当量)溶解于DCM(20mL)中,并加入FeCl3·6H2O(189mg,0.70mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌直至反应完全(TLC),然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5 mL)淬灭。分离有机层,水层用DCM(3×20 mL)萃取。 干燥(Na2SO4),真空浓缩并通过硅胶塞过滤(洗脱50%乙酸乙酯,戊烷)。浓缩洗脱液,得到标题化合物11(600mg,99%),为无色油。

步骤七、(S)-5-甲氧基-N-丙基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐(12-HCl)的制备

将11(147 mg,0.6 mmol),10%钯碳(30 mg),2N HCl(0.3 mL)的EtOH(6 mL)混合物在35 psi下氢化过夜。 过滤并蒸发溶剂后,然后从乙醚/乙醇中重结晶,得到产物12-HCl,为白色固体(140mg,97%)。

步骤八、(6S)-(-)-5-羟基-N-丙基-2-氨基四氢萘盐酸盐(S3)的制备

通过注射器向在40℃下的12(游离碱,109mg,0.50mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加BBr3(1.2mL,1.2mmol,1.0M的DCM溶液)。 将反应在该温度下搅拌2小时,并在过夜下加热至室温。 用饱和碳酸氢钠水溶液小心地淬灭后,将混合物用DCM(3x)萃取,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩,得到标题化合物S3(99mg,97%)。

参考文献

[1]左洪剑,杜洪光,李明,刘喜全,杜振涛,王树明.(-)-2-(N-正丙基氨基)-5-羟基四氢化萘的合成[J].北京化工大学学报(自然科学版),2007(06):575-578.

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