(3R,4S)-1-苯甲酰-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-氮杂环丁酮的制备

发布日期:2020/10/26 15:36:22

背景及概述^[1]

(3R,4S)-1-苯甲酰-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-氮杂环丁酮是紫杉醇β-内酰胺型侧链的合成前体。紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种独具抗癌活性的二萜类化合物，其化学结构新颖复杂，作用机制独特，活性强。

制备^[1]

外消旋反式-2-苯基环己醇(2)

苯基溴化镁(phenylmagnesiumbromide)[镁35.3g(1.47mol)和溴苯155.0ml(1.47mol)按公知方法制备]溶于THF1.4L的溶液冷却至-30℃，加入纯的氯化铜(I)6.53g(0.066mol)。所得溶液搅拌10min，然后滴加环己烯化氧(cyclohexeneoxide)101ml(1.0mol)溶于THF100ml的溶液。反应混合液升温至0℃，搅拌2h。用饱和(NH₄)₂SO₄500ml终止反应。有机层用饱和(NH4)2SO4溶液洗涤直到水层不再呈现蓝色。合并的水层用Et₂O萃取，有机层合并、MgSO₄干燥和浓缩。得到2169.5g(96％粗)，一种淡黄色固体。由戊烷重结晶，得到130.2g(80％)的白色固体。

外消旋反式-2-苯基环己基乙酯(3)

向二甲基氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine)4.2g(34.0mol)和吡啶171.0ml(2.1mol)溶于CH₂Cl₂600ml的溶液内，在搅拌下滴加2176.0g(1.0mol)溶于CH₂Cl₂250ml的溶液。10min后，在1.5h内，滴加乙酐(aceticanhydride)188.2ml(2.0mol)溶于CH₂Cl₂150ml的溶液。2h之后，将反应混合液倾入6NHCl500ml、冰750ml和Et₂O1.5L的混合物中。有机层用2NHCl洗涤(4×300ml)，合并的水层用Et₂O萃取，合并的有机层用NaHCO₃洗涤，用MgSO₄干燥，浓缩，得到3213.6g(98％)，一种略带粘性的液体。

(-)-反式-2-苯基环己醇(4)

向0.5MKH₂PO₄/K₂HPO₄缓冲液(pH8.0)8.0L内，在快速搅拌下加入3218.0g(1.0mol)溶于丙酮1.1L(15.0mol)的溶液。多相混合物搅拌1h，加入PLAP(猪肝丙酮粉)33g，监测方法使用等份2NHCl终止反应，用CH₂Cl₂萃取方法。HPLC(己烷/EtOAc，5∶1)检测乙酯转化乙醇的比率。115h之后，比率为68∶32(pH7.55)，140h后，比率变为61∶39(pH7.50)。再加PLAP10.0g，在240h之后，比率为55∶45。用加入2NHCl至pH4.0的酸化方法终止反应。向这种酸性溶液内加入氯化钠1kg和CH₂Cl₂500ml，混合物搅拌1h，然后静置直到PLAP残留物沉降。小心地将上清液通过棉花过滤。水层用CH₂Cl₂萃取(500ml×2)，残留物倒入大的离心管，用CH₂Cl₂摇匀，离心至乳液破裂。除去有机层，通过棉花过滤，浓缩。重复萃取过程直至无产物产生。总计得到黄色液体190.7g，经制备色谱得到477.0g(88％粗)和(+)-acetate107.5g(97％)(收率基本上是55∶45的比率)。4由戊烷重结晶，4次重结晶得光学纯463.0g(82％)。

(1R，2S)-2-苯基-1-环己基巴豆酸酯(5)

向搅拌着的42.0g(11.34mmol)溶于无水甲苯25ml溶液内依次加入氰化银(silvercyanide)4.05g(34.02mmol)和巴豆酰氯(crotonylchloride)2.77ml(28.93mmol0，混合液在氮气下回流7h。反应混合液用乙醚50ml稀释，通过硅胶短柱，有机层用10％碳酸氢钠和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥。粗品上硅胶色谱柱，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，得到52.67g(收率97％)，一种无色油。

(1R，2S)-2-苯基-1-环己基甘醇酸酯(6)

将臭氧(O3)气泡通过-78℃搅拌着的52.65g(10.84mmol)溶于氯甲烷(methylenechloride)25ml的溶液，直至显示蓝色。反应混合液在-78℃下搅拌5min，用氮气流除去多余的臭氧。用二甲硫(甲硫醚)(dimethylsulfide)4.78ml(65.09mmol)在-78℃下终止反应，然后混合液升至室温，搅拌2h。在0℃下向反应混合液内加入乙醇25ml，然后加入硼氢化钠(sodiumborohydride)615mg916.26mmol0。反应30min后，用饱和氯化铵终止反应，减压除去溶剂。残留物溶于水，用乙酸乙酯萃取(3×75ml)。有机层用饱和氯化钠洗涤，通过无水硫酸钠干燥。粗品经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶4)，得212.15g(85％)，一种无色油。

(1R，2S)-2-苯基-1-环己基-[(三异丙基硅)氧基]-乙酯(7)

在室温下向搅拌着的61.05g(4.52mmol)溶于二甲基甲酰胺(dimethylformamide，DMP)10ml的溶液内，在氮气下依次加入咪唑(imidazole)923mg(13.56mmol)和三异丙基酰氯(triisopropylsilylchloride)1.30g(6.78mmol)。反应混合液搅拌36h，用乙醚50ml稀释，用水洗涤。合并的有机层通过无水硫酸钠干燥。粗品经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶20)洗脱，得71.72g(98％)，一种无色油。

(1R，2S)-2-苯基-1-环己基-[(三异丙基硅)氧基]-4-苯基-2-氮杂环丁酮(8)

向搅拌着的二异丙胺(diisopropylamine)0.30ml(2.20mmol)溶于THF2.0ml的溶液内，在-78℃下加入2.5M丁基锂THF溶液2.20ml，使混合液升至0℃，搅拌30min，然后再冷却回到-78℃。向混合液内加入778mg(2.0mmol)溶于THF2.0ml的溶液，溶液在-78℃下搅拌2h，然后加入中间体-N-三甲基硅苄亚胺(2.0mmol)溶于THF2.0ml的溶液，混合液在-78℃下搅拌4h，然后缓慢升至室温，进一步搅拌过夜。用氯化胺饱和溶液50ml终止反应，反应混合液用乙醚萃取(2×50ml)，合并的萃取液通过无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷，1∶6洗脱)，得到β-lactam8542mg(85％)，一种无色固体。mp78-79℃.

(3R，4S)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮(9)

8200mg(0.62mmol)溶于THF5ml的溶液用1M四丁基氟化铵(tetra-n-butylammoniumfluorid)0.93ml在室温、氮气下处理1h。反应混合液倾入水中，用乙酸乙酯萃取(3×25ml)。合并的萃取液通过无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品通过短硅胶柱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到998mg(98％收率)，一种无色固体。mp185-186℃；

(3R，4S)-1-苯基-3-(1-乙氧乙基)-4-苯基氮杂环丁酮(1)

取920mg(1.9mmol)和ethylvinylether(乙基乙烯基醚)375μl(3.9mmol)溶于THF20ml的混合液，在0℃下搅拌2h。然后，反应混合液用乙醚稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，用二氯甲烷提取。合并的提取通过无水Na2CO3干燥，真空浓缩，得3-(1-ethoxyethoxy)4-phenylazetidin-2-one(1-EE)465mg(100％)，一种白色固体物。

向1-EE460mg(1.9mmol)、DMAP5mg和三乙胺542μl(3.9mmol)溶于二氯甲烷20ml的溶液内，在搅拌下于0℃滴加benzoxychloride(苯甲酰氯)340μl(2.9mmol)。除去冷浴，混合液在25℃下搅拌2h。反应混合液用饱和NH₄Cl水溶液和盐水洗涤，通过无水Na₂CO₃干燥，真空浓缩，得油状粗品。粗品经短硅胶柱纯化(洗脱：EtOAc/hexanes＝1/5)，得到纯品(3R,4S)-1-苯甲酰-3-(1-乙氧乙氧基)-4-苯基-2-氮杂环丁酮611mg(92％)，一种无色油状物。