(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸乙酯的制备

背景及概述^[1]

(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸乙酯是合成替卡格雷(ticagrelor)的关键中间体。替卡格雷，化学名[1S-[1α,2α,3β(1S,2R),5β]]-3-[7-[2-(3,4-二氟苯基)-环丙胺基]-5-(丙硫基)-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，是由阿斯利康公司(AstraZenecaAB)研发的一种口服抗血小板药物。该药能可逆地作用于ADPP2Y12受体，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服起效迅速，临床用于降低急性冠状动脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。

制备^[2]

A1.将三氯化铝加入1，2－二氟苯中，将得到的浆体加热至60℃，然后经60分钟加入氯乙酰氯，将反应混合物额外搅拌60分钟，然后缓慢加入水和37％重量的盐酸的混合物中，在添加过程中保持温度53℃，再加入甲苯添加完成后，分层，用水将有机层清洗两次，将有机层进行真空浓缩，得到油状物2－氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮。

A2.氮气保护下，加入甲苯、硼氢化钠，加三甲氧基硼烷，加入S－二苯基脯氨醇，将该混合物于40℃搅拌92分钟后，然后将温度保持于45℃，加入2氯－1－(3，4－二氟苯基)乙酮的甲苯溶液，在添加完成后，于40℃将反应混合物再搅拌62分钟，然后冷却至3℃以下，加入水和醋酸的混合溶液，控制气体形成注意排空，并控制温度25℃，在添加完成后，将混合物冷却至20℃，然后搅拌35分钟，静止分层，水洗，然后，在35℃的溫度下将得到的溶液进行减压浓缩，残留物加甲苯得到2-氯－1－S－(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液。

A3.再将叔丁醇钠悬浮于甲苯中，并将得到的浆体加热至42℃，然后保持温度于45℃，加入膦酰乙酸三乙酯的甲苯溶液，当添加完成后，将反应混合物于42℃额外搅拌60分钟，然后加入2－氯－1－S(3，4－二氟苯基)乙醇的甲苯溶液，可允许温度升高到40℃，一旦添加完成，立即将得到的混合物于65℃额外搅拌15小时，降温至25℃，加入水，相分离，有机相干燥旋干得标题化合物。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201611008108.0(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐（Ⅰ）的生物制备方法【公开】/(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐（Ⅰ）的生物制备方法【授权】

[2] [中国发明] CN201711121076.X 一种替格瑞洛的制备方法