3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备

背景及概述^[1]

3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚是一种医药中间体，可由吲哚和2,4-二氯嘧啶作为起始物料，在格氏试剂的作用下得到。

制备^[1-2]

报道一、

将吲哚(236.0g，2.02mol)，四氢呋喃(1200mL)加入到反应瓶中。冷却到0℃，氮气保护，慢慢往体系中滴加甲基溴化镁(672mL，3mol/L 2-甲基四氢呋喃溶液)。滴加完毕，搅拌1小时。加入2,4-二氯嘧啶(120.0g，0.81mol)，搅拌1小时。加热至内温70℃，在此温度下搅拌反应5h，停止加热，冷却至室温。向反应瓶中加入乙酸乙酯(600mL)，再加入饱和氯化铵水溶液(1200mL)。搅拌分层，保留有机相。水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，加入无水硫酸钠，室温搅拌，过滤，滤液减压浓缩干，得到黄色固体。向其中加入乙酸乙酯(1200mL)，升温至固体溶清，再往其中滴加正庚烷(1200mL)。滴加完毕，冷却到室温。过滤，烘干，得到浅黄色固体3-(2-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(123.0g)，收率66.5％，HPLC纯度99.6％。

报道二、

在10分钟的时间内于0℃下在N₂气氛中，将CH₃MgBr(3M，在乙醚中，22.68mL，68.03mmol)逐滴添加到1-H-吲哚(7.97g，68.03mmol)在1,2-二氯乙烷(250mL)中的搅拌溶液中。将所得溶液搅拌15分钟，然后一次性地添加2,4-二氯嘧啶(15.00g，100.69mmol)。让所得溶液升温至室温，再搅拌16小时。通过添加CH₃OH(25mL)淬灭反应，然后将该混合物进行真空浓缩，使其吸附到硅胶上。利用FCC进行纯化，用在CH₂Cl₂中的0-20％的CH₃OH进行洗脱，获得作为黄色固体的3-(2-氯-嘧啶-4-基)-1H-吲哚(7.17g，46％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010114126.7 4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)-N-苯基嘧啶-2-胺衍生物的制备方法

[2] [中国发明] CN201810422121.3 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物