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HER3抗体偶联体药物U3-1402的作用机制和临床研究

发布日期:2020/10/23 13:12:52

背景及概述[1]

HER3抗体偶联体药物U3-1402是由日本三共公司开发的靶向人表皮生长因子受体3(humanepithelialgrowthfactorreceptor3,HER3)的抗体偶联药物,临床研究表明其对各种EGFR耐药及耐药机制不明的NSCLC患者均有治疗效果,疾病控制率达100%。该药有望为EGFR-TKI耐药NSCLC患者带来新的治疗方案。

作用机制[1]

U3-1402依赖patritumab端高效靶向肿瘤组织,减少药物全身暴露,最终可实现增效减毒目的。在肿瘤组织中,U3-1402与肿瘤细胞表面异常表达HER3结合形成HER3 U3-1402复合物,内吞至内涵体内,该内涵体被溶酶体吞噬。U3-1402被溶酶体内的组织蛋白酶切割并释放游离的拓扑异构酶I抑制剂DXd,从而诱导DNA损伤和细胞凋。

临床研究[1]

HER3抗体偶联体药物U3-1402正在开展的主要临床试验情况见表1。

1、已发表数据的I期临床研究

U3-1402治疗EGFR突变NSCLC的I期临床研究(NCT03260491)分为剂量递增和剂量扩展两部分,其中剂量递增以连续重新评估方法为指导,基于剂量限制性毒性开展。该研究旨在评估U3-1402在转移性或不可切割NSCLC患者中的安全性、耐受性以及初步活性。招募人群为:厄洛替尼、吉非替尼、达克替尼、阿法替尼治疗后疾病进展且T790M突变呈阴性的NSCLC患者或奥希替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者。Jnne等于2019年5月公布了一项U3-1402治疗EGFR TKI耐药突变NSCLC的I期临床数据。截至2018年11月11日,I期临床试验纳入15例NSCLC患者,6例男性,9例女性,中位年龄63岁,所有患者均接受过EGFRTKIs治疗,14例使用过二线及以上TKI类药物,6例接受过化疗。15例患者接受3个剂量水平(32、48、64mg·kg-1)U3-1402治疗,5例停止治疗,其中4例因疾病进展,1例因不良事件。在13例可评估患者中,除1例外,12例患者肿瘤均有缩小,中位缩小比例为29%(肿瘤缩小范围10%~67%)。超过20%患者出现的治疗不良事件为恶心(60%)、呕吐(40%)、疲劳(33%)、食欲减退(27%)和脱发(20%);Gr≥3的TEAE为恶心(67%,Gr3)、缺氧(67%,Gr3)、血小板计数减少(13.3%,Gr4)。Jnne等在2019年5月底召开的ASCO大会上更新了U3-1402治疗EGFR TKI耐药突变NSCLC的I期临床数据。截至2019年2月25日,I期临试验纳入了23例NSCLC患者,9例男性,14例女性,中位年龄63岁,所有患者均接受过EGFR TKI治疗,21例使用过奥希替尼,10例接受过化疗。23例患者接受4个剂量水平(32、48、56、6.4mg·kg-1)U3-1402治疗,7例退出治疗。在16例可供评估患者中,15例使用过奥希替尼,接受U3-1402治疗后,16例患者肿瘤均有缩小,中位缩小比例为29%(肿瘤缩小范围3%~80%),疾病控制率达100%。23例可供评估患者的安全性数据显示,U3-1402具有可控的安全性,中位治疗暴露时间为105d,超过30%的患者出现的TEAE为恶心(60.9%)、疲劳(39.1%)、呕吐(34.7%)、食欲下降(30.4%)和血小板计数减少(30.4%)。

2、拓展适应证临床研究

U3-1402治疗转移性乳腺癌的I/II期临床研究(NCT02980341)分为剂量递增、剂量发现和剂量扩展三部分,其中剂量递增基于DLT并由连续重新评估方法指导。该研究旨在确定U3-1402的安全性和耐受性,耐受剂量和第2阶段的推荐剂量。招募人群为局部晚期或转移性乳腺癌患者。Kogawa等于2018年6月公布了一项转移性乳腺癌的I/II期临床试验数据。截至2017年12月28日,I/II期临床试验纳入21例乳腺癌患者,女性,中位年龄59岁,ECOG0~1。21例患者接受U3-1402剂量水平介于1.6~8.0mg·kg-1。在21名可评估的患者中,客观缓解率为33%,DCR为95%。3例患者因疾病进展停药,1例患者因2级肺炎停药。最常见的治疗相关不良反应为恶心(71.4%)、呕吐(47.6%)和食欲下降(47.6%)。Yonemori等于2019年5月更新了一项转移性乳腺癌的I/II期临床试验数据。截至2018年11月6日,42例乳腺癌患者,中位年龄54.5岁,剂量递增试验34例,剂量发现试验8例,其中21例患者已停止治疗。在42例可评估的患者中,ORR为42.9%,DCR为90.5%。中位治疗暴露时间为7.6个月,14例患者出现严重的TEAE,7例与药物有关,1例患者因TEAE而停止治疗,没有患者因TEAE死亡。≥3级TEAE包括血小板减少症(35.7%)、中性粒细胞减少症(28.6%)、白细胞减少症(21.4%)和贫血症(16.7%)。

参考文献

[1]刘连奇,潘兴泉,苏铮,周辛波.靶向HER3的在研抗体偶联药物——U3-1402[J].临床药物治疗杂志,2019,17(09):1-4.

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