HER3抗体偶联体药物U3-1402的作用机制和临床研究

背景及概述^[1]

HER3抗体偶联体药物U3-1402是由日本三共公司开发的靶向人表皮生长因子受体3(humanepithelialgrowthfactorreceptor3,HER3)的抗体偶联药物,临床研究表明其对各种EGFR耐药及耐药机制不明的NSCLC患者均有治疗效果,疾病控制率达100%。该药有望为EGFR-TKI耐药NSCLC患者带来新的治疗方案。

作用机制^[1]

U3-1402依赖patritumab端高效靶向肿瘤组织，减少药物全身暴露，最终可实现增效减毒目的。在肿瘤组织中，U3-1402与肿瘤细胞表面异常表达HER3结合形成HER3 U3-1402复合物，内吞至内涵体内，该内涵体被溶酶体吞噬。U3-1402被溶酶体内的组织蛋白酶切割并释放游离的拓扑异构酶I抑制剂DXd，从而诱导DNA损伤和细胞凋。

临床研究^[1]

HER3抗体偶联体药物U3-1402正在开展的主要临床试验情况见表1。

1、已发表数据的I期临床研究

U3-1402治疗EGFR突变NSCLC的I期临床研究(NCT03260491)分为剂量递增和剂量扩展两部分，其中剂量递增以连续重新评估方法为指导，基于剂量限制性毒性开展。该研究旨在评估U3-1402在转移性或不可切割NSCLC患者中的安全性、耐受性以及初步活性。招募人群为：厄洛替尼、吉非替尼、达克替尼、阿法替尼治疗后疾病进展且T790M突变呈阴性的NSCLC患者或奥希替尼治疗后疾病进展的NSCLC患者。Jnne等于2019年5月公布了一项U3-1402治疗EGFR TKI耐药突变NSCLC的I期临床数据。截至2018年11月11日，I期临床试验纳入15例NSCLC患者，6例男性，9例女性，中位年龄63岁，所有患者均接受过EGFRTKIs治疗，14例使用过二线及以上TKI类药物，6例接受过化疗。15例患者接受3个剂量水平（32、48、64mg·kg-1）U3-1402治疗，5例停止治疗，其中4例因疾病进展，1例因不良事件。在13例可评估患者中，除1例外，12例患者肿瘤均有缩小，中位缩小比例为29%（肿瘤缩小范围10%~67%）。超过20%患者出现的治疗不良事件为恶心（60%）、呕吐（40%）、疲劳（33%）、食欲减退（27%）和脱发（20%）；Gr≥3的TEAE为恶心（67%，Gr3）、缺氧（67%，Gr3）、血小板计数减少（13.3%，Gr4）。Jnne等在2019年5月底召开的ASCO大会上更新了U3-1402治疗EGFR TKI耐药突变NSCLC的I期临床数据。截至2019年2月25日，I期临试验纳入了23例NSCLC患者，9例男性，14例女性，中位年龄63岁，所有患者均接受过EGFR TKI治疗，21例使用过奥希替尼，10例接受过化疗。23例患者接受4个剂量水平（32、48、56、6.4mg·kg-1）U3-1402治疗，7例退出治疗。在16例可供评估患者中，15例使用过奥希替尼，接受U3-1402治疗后，16例患者肿瘤均有缩小，中位缩小比例为29%（肿瘤缩小范围3%~80%），疾病控制率达100%。23例可供评估患者的安全性数据显示，U3-1402具有可控的安全性，中位治疗暴露时间为105d，超过30%的患者出现的TEAE为恶心（60.9%）、疲劳（39.1%）、呕吐（34.7%）、食欲下降（30.4%）和血小板计数减少（30.4%）。

2、拓展适应证临床研究

U3-1402治疗转移性乳腺癌的I/II期临床研究（NCT02980341）分为剂量递增、剂量发现和剂量扩展三部分，其中剂量递增基于DLT并由连续重新评估方法指导。该研究旨在确定U3-1402的安全性和耐受性，耐受剂量和第２阶段的推荐剂量。招募人群为局部晚期或转移性乳腺癌患者。Kogawa等于2018年6月公布了一项转移性乳腺癌的I/II期临床试验数据。截至2017年12月28日，I/II期临床试验纳入21例乳腺癌患者，女性，中位年龄59岁，ECOG0~1。21例患者接受U3-1402剂量水平介于1.6~8.0mg·kg-1。在21名可评估的患者中，客观缓解率为33%，DCR为95%。3例患者因疾病进展停药，1例患者因2级肺炎停药。最常见的治疗相关不良反应为恶心（71.4%）、呕吐（47.6%）和食欲下降（47.6%）。Yonemori等于2019年5月更新了一项转移性乳腺癌的I/II期临床试验数据。截至2018年11月6日，42例乳腺癌患者，中位年龄54.5岁，剂量递增试验34例，剂量发现试验8例，其中21例患者已停止治疗。在42例可评估的患者中，ORR为42.9%，DCR为90.5%。中位治疗暴露时间为7.6个月，14例患者出现严重的TEAE，7例与药物有关，1例患者因TEAE而停止治疗，没有患者因TEAE死亡。≥3级TEAE包括血小板减少症（35.7%）、中性粒细胞减少症（28.6%）、白细胞减少症（21.4%）和贫血症（16.7%）。

参考文献

[1]刘连奇,潘兴泉,苏铮,周辛波.靶向HER3的在研抗体偶联药物——U3-1402[J].临床药物治疗杂志,2019,17(09):1-4.