3-三氟甲基烟酸乙酯的制备

发布日期:2020/10/22 15:41:29

背景及概述^[1]

3-三氟甲基烟酸乙酯可作为医药合成中间体，可由草酰氯与1-(乙烯氧)丁烷、三氟乙酰乙酸乙酯反应制备中间体乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)-五-2，4-二烯酸，之后进一步芳构化制备而得。

制备^[1]

1）乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)-五-2，4-二烯酸(dienoate)的制备

在配有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和N₂入口的5L的三颈圆底烧瓶中，将51.60g(0.706mol)的N，N-二甲基甲酰胺溶解在2L的DCM中。在N₂下，将透明溶液冷却至0℃，并且在30分钟内将草酰氯(89.7g，61.7ml，0.707mol)逐滴地加入。在加入的过程中，形成白色的沉淀物。反应混合物被允许升温至室温，并搅拌2小时。再次冷却至0℃，并将1-(乙烯氧)丁烷(141.20g，182ml)逐滴地加入，并保持内部温度低于5℃。加入持续45分钟。然后移去冷却浴，反应在N2下搅拌2小时。再一次将浅黄色的均匀溶液冷却至-5℃，并将三氟乙酰乙酸乙酯(99.97g，0.543mol)快速地加入，接着加入三乙胺(157g，217ml，1.557mol)，并保持温度低于3℃。移去冷却浴，并且将红色的多相反应混合物搅拌5分钟。于是在低于8℃时将750ml的1NHCl加入。生成的双相混合物被分离，用100mlDCM提取水相。用300-300ml水两次洗涤合并的有机相，并用MgSO₄干燥。过滤后，在真空下除去溶剂并用200ml甲苯再次蒸发。生成的红色的流性油静置过夜结晶。粗晶体和100ml石油醚一起被研磨，过滤，用石油醚洗涤并在空气中干燥。收率：80.60g橙色晶体(56％)，mp：70℃

2）3-三氟甲基烟酸乙酯

在配有磁力搅拌器和回流冷凝器的1L单颈圆底烧瓶中，乙基5-(二甲胺基)-2-(2，2，2-三氟乙酰)五-2，4-二烯酸(dienoate)(80.50g，303.8mmol)溶解在甲醇(700ml)和25％水溶性氨溶液(240ml)的混合物中。然后反应混合物被加热至70℃，保温20分钟。接着将其冷却至室温并通过在真空下蒸发去除甲醇。用水(200ml)稀释残留物，并用二乙醚(2×300ml)提取。用盐水(200ml)洗涤有机相，并用MgSO₄干燥并过滤。在真空下蒸发溶剂，得到65.0g红色的油。粗制品对于下一步是足够纯的。然而，为了提高酯的纯度，在MgSO₄干燥后通过短的硅胶塞进行过滤，并且蒸发滤液，得到59.9g的浅黄色流性油(90％)。