恩杂鲁胺羧酸的制备

发布日期:2020/10/20 16:18:05

背景及概述^[1]

恩杂鲁胺羧酸又叫4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸，可由2-氟-4-[(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2-丙基)氨基]苯甲酸甲酯和3-三氟甲基-4氰基苯胺为原料通过两步制备得到。

制备^[1]

(1)4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯的合成

在25mL双口烧瓶中加入2-氟-4-[(1-甲氧基-2-甲基-1-氧代-2-丙基)氨基]苯甲酸甲酯(0.50g，2.0mmol)、3-三氟甲基-4氰基苯胺(0.448g，2.40mmol)和6.5mL N,N-二甲基乙酰胺，往此溶液中滴入硫光气(0.28ml，3.20mmol)，升温至70℃反应24h，冷却至室温后加入2mL甲醇、0.5mL浓盐酸和2mL水，回流搅拌2h，冷却至室温后，用乙酸乙酯(10×3mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，残余物经柱层析纯化得到化合物5，0.286g，淡黄色固体，收率29.9％。.

(2)4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸（恩杂鲁胺羧酸）的合成

在25mL双口烧瓶中加入化合物4-(7-(6-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氟苯甲酸甲酯(0.12g，0.25mmol)和1mL甲醇，往此混合物中加入1mL1mol/L氢氧化钠，20℃搅拌过夜，加入2mol/L稀盐酸调节至pH为4，乙酸乙酯(10×3mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压抽除溶剂，得到恩杂鲁胺羧酸，0.113g，淡黄色固体，收率97.1％。