2,4-二氯-5-溴吡啶的制备

背景及概述^[1]

2,4-二氯-5-溴吡啶是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，具有广泛的用途。

制备^[1-2]

报道一、

1.溴代反应

将2-氨基-4-氯吡啶（5kg）溶于二氯甲烷（50L）中，降温至0℃，分批缓慢加入N-溴 代丁二酰亚胺(7.65kg),加入完毕搅拌均匀，反应30分钟，TLC检测反应完全。先将反应液的 溶剂旋干，乙酸乙酯溶解粗品，用1mol/L的盐酸洗涤，再调碱后用乙酸乙酯萃取，合并有 机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩完后得到产品2（7kg），收率为87%。

2.重氮化反应

在-30℃下，将化合物2（1kg）溶于浓盐酸（20L）中，搅拌均匀，控温在-30℃分批缓 慢加入亚硝酸钠（830g），加入过程中有气泡产生，会升温，加入完毕，在-30℃反应1小时， 加入氯化亚铜，升至室温，TLC检测反应完全。将反应液用氢氧化钠调至碱性，用乙酸乙酯 萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩完后柱层析得到产品3（750g），收 率为68%。

报道二、

在-100°C下，将二异丙胺（14 mL，10 g，0.10 mol）和5-溴-2-氯吡啶（19 g，0.10 mol）连续添加到丁基锂（0.10 mol）的四氢呋喃（0.23 L）和己烷（60mL）的溶液中。 在-100°C下搅拌45分钟后，将混合物用1,1,2-三氯-1,2,2-三氟乙烷（12 mL，19 g，0.10 mol）处理；在-75°C下搅拌45分钟后，加入水（50mL）。 蒸馏后，将产物收集，为无色液体，

参考文献

[1] [中国发明] CN201310394874.5 一种合成2,4-二氯-5-溴吡啶的方法

[2] From Journal of Organic Chemistry, 70(7), 2494-2502; 2005