8-氯-1-氨基萘的制备和应用

背景及概述^[1]

8-氯-1-氨基萘可作为医药合成中间体，可由萘1，8-二胺为反应原料制备中间体1H-萘并[1，8-de][1，2，3]三嗪，之后继续与铜反应制备而得。

制备^[1]

步骤A：1H-萘并[1，8-de][1，2，3]三嗪

在冷水浴中向萘1，8-二胺（100g，632mmol，1eq）的AcOH（200mL）/EtOH（1000mL）溶液中加入亚硝酸异戊酯（72.6g，619mmol，83.4mL，0.98eq），2小时内将温度控制在18至21℃之间。添加后将所得红色悬浮液在25℃下搅拌16小时，过滤收集固体，用乙醇（2×500mL）洗涤并在真空下干燥，获得红色结晶固体化合物1H-萘并[1，8-de][1，2，3]三嗪（84g，496mmol，79％产率），其无需纯化即可直接用于下一步。

步骤B：8-氯-1-氨基萘

向1H-萘[1，8-de][1，2，3]三嗪（84g，496mmol，1当量）的HCl（1.5L）溶液中添加Cu（2.10g，33.1mmol，234uL，0.0665eq），将混合物在25℃下搅拌12小时，用水（500mL）稀释所得混合物，并在85℃下加热30分钟，过滤，得几乎澄清水溶液，冷却，用氨水碱化（直到蓝至石蕊试纸），并将溶液用醋酸乙酯（2×1000mL）萃取。合并萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，通过柱色谱法（SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝200/1至5/1）纯化残余物，获得为红色固体的化合物8-氯-1-氨基萘（57g，259mmol，产率52％，纯度81％）。

应用^[1]

8-氯-1-氨基萘可用于制备化合物1-溴-8-氯萘：向8-氯萘-1-胺（57g，320mmol，1eq）和TsOH.H₂O（219g，1.16mol，3.6eq）的MeCN（1000mL）溶液中添加NaNO₂（39.8g，577mmol，1.8eq）和CuBr（138g，963mmol，29.3mL，3eq），然后将反应混合物在25℃搅拌2小时，向反应混合物中加入饱和Na₂SO₃溶液（100mL），搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯（1000mL×3）萃取，合并有机层，用盐水（500mL）洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法（SiO₂，石油醚）纯化，获得白色固体1-溴-8-氯萘（56g，229mmol，产率72％，纯度99％）。

¹HNMR（400MHz，氯仿-d）δ=7.93（dd，J=1.2，7.6Hz，1H），7.82（dd，J=1.2，8.4，1H），7.79（dd，J=1.2，8.4，1H），7.67（dd，J=1.2，7.6Hz，1H），7.37（t，J=8.0Hz，1H），7.28（t，J=8.0Hz，1H）。

参考文献

[1] US20180072723 - KRAS G12C INHIBITORS