4-苯基-4-羟基哌啶的制备

背景及概述^[1]

4-苯基-4-羟基哌啶是一种医药中间体，可由溴苯和Boc-4-哌啶酮或Cbz-4-哌啶酮作为原料通过两步反应得到。

制备^[1]

方法一、

步骤A：在-78℃下，向溴苯(1.0当量)在无水THF中的溶液逐滴添加n-BuLi(1.05当量)在THF中的溶液。添加后，将混合物在-78℃下搅拌约0.5小时。然后，在-78℃下经由注射器逐滴添加Boc-4-哌啶酮于THF中的溶液。添加后，将所得混合物在-78℃在N2下搅拌2h，然后使其升温至r.t。用饱和NH₄Cl溶液猝灭反应混合物，用EtOAc(50mL，30mL)萃取所得混合物。将所合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩。通过柱色谱法(PE/EtOAc)纯化残余物，以得到化合物1-BOC-4-苯基-4-羟基哌啶。

步骤B：向化合物 1-BOC-4-苯基-4-羟基哌啶(1当量)于二噁烷中的溶液添加HCl(3当量)于二噁烷中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌约2小时，此时LCMS检测无s.m。浓缩反应混合物以得到所需产物4-苯基-4-羟基哌啶。

方法二、

步骤A：在-78℃下，向溴苯(1.0当量)在无水THF中的溶液逐滴添加于THF中的n-BuLi(1.05当量)。添加后，将混合物在-78℃下搅拌约0.5小时。然后，在-78℃下经由注射器逐滴添加Cbz-4-哌啶酮于THF中的溶液。添加完成后，将所得混合物在-78℃在N₂下搅拌2h，然后使其升温至r.t。用饱和NH4Cl溶液猝灭反应混合物，并且用EtOAc(50mL，30mL)萃取所得混合物。将所合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并且在真空下浓缩。通过标准方法纯化残余物，以得到化合物1-Cbz-4-苯基-4-羟基哌啶，其通过LCMS确认。

步骤B：向圆底烧瓶添加相应化合物1-Cbz-4-苯基-4-羟基哌啶(0.2mmol)、Pd/C(20mg)以及甲醇(5mL)。在氢气体氛下，将混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，并且将所得溶液浓缩以得到所需产物4-苯基-4-羟基哌啶。

参考文献

[1][中国发明]CN201480021459.8治疗性化合物和组合物