琥珀酸去甲文拉法辛的制备

背景及概述^[1]

琥珀酸去甲文拉法辛(Desvenlafaxinesuccinate，商品名为Pristiq)，化学名为RS-4-[2-二甲氨基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚琥珀酸盐一水化物；英文名为RS-4-(2-(dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenolsuccinatehydrate。该药是由美国Wyethphainsinc公司生产，2008年2月29日经美国FDA批准上市，是一种5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是文拉法辛的主要活性代谢物，主要用于治疗重症抑郁性障碍(MDD)。

制备^[1]

化合物式III的合成

室温下，向3L反应瓶中加入化合物式II(81.69g，0.60mol)，1200mL丙酮，搅拌溶解。向其中加入K₂CO₃(265.36g，1.92mol)搅拌，缓慢滴加(112.88g，0.65mol)溴化苄，升温回流1h，原料反应完后冷却至室温抽滤，滤饼用适量丙酮洗涤，旋干滤液，50℃鼓风干燥得到化合物式III134.7g，收率99％。

化合物式IV的合成

向3L反应瓶中加入化合物式III(67.9g，0.30mol)，CuBr2(147.4g，0.65mol)，0.9L二氯甲烷，1.35LEA，升温回流，反应完全后冷却抽滤，滤饼用200mL二氯甲烷洗涤。合并滤液，滤液用盐酸洗涤后，再用水洗涤2次，干燥，旋干，50℃鼓风干燥过夜。得化合物式IV粗品89.43g，收率98％。向1L三口圆底烧瓶中加入89.43g化合物式IV(粗)，异丙醇重结晶，抽滤，滤饼用45℃鼓风干燥。精制品84.9g，收率95％。

化合物式V的合成

向250mL圆底烧瓶中加入化合物式IV(36.6g，0.12mol)，120mL乙醇搅拌。向其中缓慢滴加39mL二甲胺水溶液(33％)，滴毕，搅拌至原料反应完。旋干溶剂和水，向其中加入乙醇，冰水浴下，向其中缓慢滴加12mL氢溴酸。25℃保温搅拌30min后旋干溶剂和水，向其中加入70mL二氯甲烷溶解后用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后，向其中加入60mLEA回流30min，冰水浴搅拌30min。抽滤，45℃鼓风干燥，得精制品化合物式V41.1g，收率98％。

化合物式VI的合成

向500mL圆底烧瓶中加入化合物式V(41g，0.12mol)，205mL乙醇冰水浴下，向其中加入NaOH(9.36g，0.23mol)，搅拌30min后，向其中分批加入NaBH₄(8.88g，0.23mol)。升至室温下搅拌4h原料反应完。旋干溶剂，向其中加入60mL水，120mL二氯甲烷，搅拌，分液，水相用120mL二氯甲烷萃取2次。合并有机相，旋干。粗品31.0g，收率98％。将31g粗品溶于180mL乙醇中，冰水浴下，向其中缓慢滴加16mL浓盐酸至pH＝1-2，室温搅拌30min。旋干溶剂，45℃鼓风干燥。得化合物式VI粗品31.2g，收率89％。向250mL圆底烧瓶中加入31.2g化合物式VI粗品，78mL乙酸乙酯，升温回流至溶解，自然降至室温，抽滤，滤饼用适量EA洗涤。精制品29.3g，收率94％。

化合物式VII的合成

向500mL圆底烧瓶中加入(24g，0.078moL)化合物式VI，240mL甲苯，冰水浴下，向其中加入氯化亚砜(10.2g，0.086mol)，升温到60℃反应4h，降温，25℃左右搅拌2h，抽滤，用30mL甲苯洗涤滤饼，烘干，得到灰白色产品化合物式VII22.4g，收率88％。

化合物式VIII的合成

向圆底烧瓶中加入化合物式VII(21g，0.064mol)，200mL甲苯，三乙胺(7.21g，0.071mol)，搅拌3h，抽滤，用少量甲苯洗涤；向500mL三口瓶中加入上述甲苯溶液，降温到-80℃，缓慢滴加35mL正丁基锂(2.5mol/L)，滴完保温搅拌0.5h，缓慢滴加9.48g环己酮，滴完反应4h，缓慢升至室温，加入饱和氯化铵猝灭反应，用1mol/L氢氧化钠调节pH＝9左右，EA萃取，旋干，粗品用乙醚打浆，烘干得化合物式VIII19.56g，收率86％。

化合物式IX的合成

将化合物式VIII(10g，0.028mol)溶解在150mLTHF中，加入1g10％的湿钯碳，通入氢气，1.SMPa下室温反应5h，抽滤，旋干得白色固体化合物式IX6.83g，收率92％。

化合物式I（琥珀酸去甲文拉法辛）的合成

氮气保护下，向三口烧瓶中加入化合物式IX(4g，0.015mol)，丁二酸(1.85g，0.015mol)，100mL丙酮/水＝71/19的混合溶剂，升温回流3h，降至室温转移到冰水浴下析晶，抽滤，40℃烘干，得5.13g白色固体化合物式I（琥珀酸去甲文拉法辛），收率85％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201410460661.2一种琥珀酸去甲文拉法辛的合成方法