3-氯-2-硝基吡啶的应用举例

背景及概述^[1-3]

3-氯-2-硝基吡啶是一种医药中间体，可用于制备治疗骨关节炎的药物组合物和一种应用于有机电致发光领域的一种双氮杂咔唑衍生物。有文献报道其可由3-氨基-2-硝基吡啶通过连续流反应制备得到。

应用^[2-3]

报道一、

3-氯-2-硝基吡啶可用于制备一种双氮杂咔唑衍生物。咔唑类化合物具有足够高的三重态、良好的空穴传输能力、光化学稳定性、高载流子迁移度、在紫外光范围内有很强的吸收并且带隙在3.20eV左右以及发可贵的蓝光等特性，在3,6,9-位或其他位碳原子上进行取代修饰，得到多种高效发光材料。而具有缺电子性质的类咔唑基团双氮杂咔唑与不同基团键联获得的发光材料，也可实现材料的三重态、分子轨道能级可调。从而从根本上实现有机电致发光器件中载流子的高效复合，获得高效、节能的OLED器件。也可广泛应用于有机电致发光领域。

步骤1、化合物1的制备

在500ml的单口烧瓶中加入3-氯-2-硝基吡啶(5g,31.63mmol)，3-吡啶硼酸(3g，37.75mmol)，2M的碳酸钾水溶液50ml溶解于50ml乙醇，100ml甲苯的溶剂中。在N₂的保护下条件下，加入PdCl₂(PPh₃)₂(0.75g，0.98mmol)。缓慢升温至100℃，混合物在回流状态下反应24h。冷却后分液，旋蒸有机层，用石油醚和乙酸乙酯(1.5：1)过柱子，得到4.5g淡黄色固体，产率65％。MS(APCI)m/z calcd for C10H7N3O2:201.20,found[M+]:201.89.

步骤2、化合物2的制备

在250ml的单口烧瓶中加入3-(2-硝基吡啶-3-基)吡啶(4.06g，20.25mmol)和三苯基膦(13.3g,50.65mmol)溶剂于100ml的邻二氯苯溶剂中。在N₂的保护下条件下，升温至180℃，回流反应24h。待反应完毕后，先减压蒸馏，浓缩反应溶剂至40ml，用二氯甲烷和甲醇(15:1)过柱子，得到白色固体2g，产率60％。MS(APCI)m/z calcd forC10H7N3：169.20,Found[M+]:169.69.

步骤3、化合物3的制备

在250ml的单口烧瓶中加入化合物2(1g,6mmol),邻溴碘苯(2g，7.2mmol)，铜粉(1.2g,18mmol)，K₂CO₃(2.5g,18mmol)溶解于100ml干燥的DMF溶剂中。在N₂的保护下条件下，升温至150℃，反应48h。待反应终止后，冷却至室温，萃取，旋干，过柱子得到淡黄色液体，产率70％。MS(APCI)m/z calcd for C16H10BrN3：323.00,Found[M+]:324.04.

步骤4、化合物C001的制备

在100ml的单口瓶中加入化合物3(1.0g,3.1mmol)，咔唑(0.87g,4.75mmol)，碘化亚铜(0.03g,0.125mmol)，K₂CO3(1.73g,12.5mmol)和18-冠-6(0.033g，0.125mmol)溶解到3mlDMPU溶液中。在N₂的保护下条件下，升温至180℃，反应48h。待反应终止后，冷却至室温，萃取，旋干，二氯甲烷：甲醇15:1过柱子，产率：60％。MS(APCI)m/z calcd for C28H18N4：410.20,Found[M+]:411.10.

报道二、

CN201810371168.1提供一种治疗骨关节炎的药物组合物的制备方法，包括下列步骤：

步骤A：0℃下，向3-氯-2-硝基吡啶和无水碳酸钾的二甲基亚砜混悬液中滴加氰基乙酸乙酯，加完加热至100℃反应过夜，冷却，倒入冰水中，搅拌15分钟，过滤收集固体得到2-氰基-2-(2-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯；

步骤B：室温下，向2-氰基-2-(2-硝基吡啶-3-基)乙酸乙酯的冰醋酸中分批加入还原铁粉，加完加热回流反应12小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化得到棕色固体2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯；

步骤C：将2-氨基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羧酸乙酯的甲酰胺溶液加热至150℃搅拌反应4小时，反应完毕，冷却，减压浓缩，余物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，余物经硅胶柱进行色谱纯化得到棕色固体3,9-二氢-4H-吡啶并[3',2':4,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮。

本发明药物组合物能明显抑制膝关节骨关节炎滑膜炎症；提高机体抗OFR系统的功能，直接清除膝关节组织中过多的OFR；减轻膝骨关节炎关节软骨的退变；因而对早期OA具有明显的效果。

参考文献

[1] Joseph D’Attoma, Camara T , Brun P L , et al. Efficient Transposition of the Sandmeyer Reaction from Batch to Continuous Process[J]. Organic Process Research & Development, 2016.

[2][中国发明]CN201710758597.X双氮杂咔唑衍生物及其制备方法和作为电致发光材料的应用

[3][中国发明]CN201810371168.1一种治疗骨关节炎的药物组合物及其制备方法