酪氨酸磷酸化抑制剂A9的制备和应用

背景及概述^[1-2]

酪氨酸磷酸化抑制剂A9(Tyrphostin9)可以充当氧化磷酸化的有效解偶联剂，并且可以抑制前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞，从而阻止脂肪细胞的形成。Tyrphostin9是毒性极低的细胞保护剂（体外和体内），可抑制TNF诱导的人类嗜中性粒细胞呼吸爆发，但不抑制其杀菌活性，并且可用于以血管内膜增生疾病的治疗。此外，由于酪氨酸磷酸化抑制剂A9结构上与酪蛋白9非常相似，可通过诱导转录因子Nrf2的核转位而强烈激活细胞保护基因，tyrphostin9很有可能通过该途径发挥细胞保护作用。

制备^[3]

3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛（244 mg，1.0 mmol）和丙二腈（80 mg，1.2 mmol）的无水DMF溶液（3mL）回流10h。减压蒸馏除去溶剂，并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化（己烷/ Et₂O，1：1），以得到酪氨酸磷酸化抑制剂A9（233mg，83％）为黄色固体：mp 131–134℃. ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz): d 7.81 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 1.47(s, 18H).EI–MS: m/z 282 (M+).Anal.calcd forC18H22N2O(Mr 282.4): C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92.Found: C, 76.34; H, 7.66; N, 9.63. logP: 5.02 (calcd),2.32 (obsd). dGW: 62.4 KJ. pKa: 6.87 (ref36, 6.80)UV–vis max: 464 nm (10,031), 364 nm (11,101).

应用^[2]

CN201080038071.0公开了一种治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物，包括甲哌噻庚酮、二氯化克菌定、多西平、普罗替林(protyptiline)、维静宁、MLS000708402‑02、NCGC00163169‑03、MLS000556883‑02、酪氨酸磷酸化抑制剂A9、玫瑰树碱、米托蒽醌、环孢菌素A、去甲氧正定霉素、(S)‑(+)‑喜树碱、氯硝柳胺、丙胺苯丙酮盐酸盐、卡西霉素、(S)‑(‑)‑丙胺苯丙酮盐酸盐、2′‑(4‑氨基苯基)‑[2，5′‑二‑1H‑苯并咪唑]‑5‑胺(Ro90‑7501)、1，5‑二(4‑烯丙基二甲基铵苯基)戊‑3‑酮二溴化物(BW284c51)、WB64、U‑83836二盐酸盐、氨喋呤、甲氨蝶呤、氯氟菲醇、乙胺嘧啶、三氨蝶呤、甲氧苄氨嘧啶、1，5‑二(4‑烯丙基二甲基铵苯基)戊‑3‑酮二溴化物、甲氟喹、青蒿素、和二氢麦角胺磺酸甲烷中的至少一种。

参考文献

[1] WO2016004363 - METHODS AND COMPOSITIONS FOR TREATING OBESITY， PREVENTING WEIGHT GAIN， PROMOTING WEIGHT LOSS， PROMOTING SLIMMING， OR TREATING OR PREVENTING THE DEVELOPMENT OF DIABETES

[2]CN201080038071.0治疗疟疾和预防疟疾传播的化合物

[3]H Hori, H Nagasawa, Y Uto. Structure-based design of the antitumor 2-hydroxyarylidene-4-cyclopentene-1,3-dione TX-1123 as a protein tyrosine kinase inhibitor having low mitochondrial toxicity[C]// International Conference on Inhibitors of Protein Kinases/workshop. 2003.