2-氨基-3,5-二氟苯甲酸的制备

发布日期:2020/10/9 14:05:06

背景及概述^[1]

2-氨基-3,5-二氟苯甲酸是一种医药中间体，有多篇文献报道其可由3，5-二氟苯甲酸先硝化制备2-硝基-3,5-二氟苯甲酸，然后将硝基还原后得到2-氨基-3,5-二氟苯甲酸。

制备^[1-2]

报道一、

步骤1：

以室温搅拌3，5-二氟苯甲酸(80g，506mmol)与硫酸(250mL)1小时。然后加入硝酸(90mL)，用水浴保持内部温度低于45℃。以室温静置混合物过夜。将该反应混合物慢慢倒入冰中，过滤出所得固体，用冷水洗涤，得到白色固体的2-硝基-3,5-二氟苯甲酸(93.0g，91％产率)。此物质不需进一步提纯就在下一步骤中使用。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(ddd，J＝10.9，8.5，2.8Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.4，2.2Hz，1H)。

步骤2：

在50bar氢气氛与室温搅拌化合物2-硝基-3,5-二氟苯甲酸(80g，394mmol)与10％wt钯/碳(9g)于乙酸乙酯(900mL)的混合物4小时。以硅胶与硅藻土垫过滤反应混合物，以真空除去溶剂，得到浅黄色固体的化合物2-氨基-3,5-二氟苯甲酸(67.39g，99％产率，NMR显示纯度～95％)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(ddd，J＝11.5，8.4，3.0Hz，1H)，7.3(ddd，J＝9.6，3.0，1.8Hz，1H)。

报道二、

步骤1：

向3，5-二氟苯甲酸(1.0g)中加入HNO₃(90％发烟的；3ml)。在RT下，将均匀的溶液搅拌20h，然后倾入到冰水(150ml)中。用CH2Cl2提取溶液，并经Na₂SO₄干燥合并的CH₂Cl₂层。过滤，浓缩，以34％收率得到为白色固体的2-硝基-3,5-二氟苯甲酸(435mg)，并直接用于下一步骤。

步骤2：

将步骤1的产物(435mg)、NH₄OAc(100mg)和浓NH₄OH(10ml)混合在一起并分批加入Zn(1.0g)。(小心：向混合物中加入Zn后检测放热！)。几分钟后，在回流下，把生成的混合物加热1h。将溶液冷却，过滤并浓缩，得到米色固体。用热水研磨固体，收集固体并与甲苯(3×10ml)共蒸发干燥，以54％收率得到为白色固体的所需产物(200mg)。