4-氟苯甲酰乙酸甲酯的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氟苯甲酰乙酸甲酯又叫3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯，是一种医药中间体，可由碳酸二甲酯和对氟苯乙酮一步反应得到。4-氟苯甲酰乙酸甲酯可用于制备顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物，如(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷盐酸盐。顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物是一种用途很广的药物中间体，含有这类核心结构的化合物具神经激肽受体（NK-1）拮抗剂活性。

制备^[1]

在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃（540毫升）、碳酸二甲酯（235.2克，2.61摩尔）和钠氢（130.5克，3.263摩尔，60%）然后混合液加热至回流状态，缓慢滴加对氟苯乙酮(180.3克,1.305摩尔)的无水四氢呋喃（180毫升)的溶液，滴加过程在4小时内滴加完毕。反应液再继续回流0.5小时。TLC(乙酸乙酯:石油醚体积比=1:6，Rf=0.3)监控反应毕，反应液冷却到0℃，滴加90毫升的甲醇和270毫升的四氢呋喃混合溶液淬灭过量的钠氢。将反应液倒入饱和的氯化铵和冰的混合液中，盐酸调节pH=3,乙酸乙酯，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的得粗品(292.9g.100%)油状物。

应用^[1]

4-氟苯甲酰乙酸甲酯用于制备(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷盐酸盐的方法如下：

步骤一、2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯的合成

在干燥的反应瓶中加入无水四氢呋喃（2000毫升）、4-氟苯甲酰乙酸甲酯(315克,1.605摩尔),在0℃下小心加入钠氢（96.33克，2.41摩尔，60%）继续搅拌0.5小时。然后缓慢滴加溴乙腈(211.9克,1.77摩尔)和四氢呋喃(630毫升)，滴加完毕，反应液在室温下搅拌过夜。TLC（乙酸乙酯:石油醚体积比=1:6，Rf=0.2)监控反应毕。将反应液倒入冰水中，盐酸调节pH=3,乙酸乙酯萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的得粗品，柱层析得2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯纯品(258g.68.4%)白色固体。

步骤二、(顺式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯的合成

在氢化瓶中加入雷尼镍（220克）、乙醇（3000毫升）和2-(氰甲基)-3-(4-氟苯基)-3-氧丙酸甲酯(220克,0.935摩尔)加氢到50psi室温反应3小时。TLC监控反应原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到(顺式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(205克,99%)棕色油。

步骤三、(顺式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成

在氢化瓶中加入钯炭（41克，20%）、乙醇（3000毫升）和(顺式)-5-(4-氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯-4-羰酸甲酯(205克,0.928摩尔)加氢到50psi室温反应3小时。TLC监控反应原料消失，过滤，滤液减压浓缩得到(顺式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(202克,97.7%)棕色油。

步骤四、（顺式）-N-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯的合成

(顺式)-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(210克,0.94摩尔)和三乙胺(220.5毫升,1.854摩尔)溶解于2400毫升的二氯甲烷中，0℃下滴加乙酰氯(68毫升，0.951摩尔)，搅拌过夜。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应完成。加入冰水，二氯甲烷萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩的得粗品，柱层析得（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯纯品(151g.60.72%)淡黄色固体。

步骤五、（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸的合成

将（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸甲酯(120克,2.72摩尔)溶解于600毫升的二氧六环中，搅拌下加入6N盐酸溶液(594毫升,21.45摩尔)混合液在70℃反应4小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比=1:1)显示原料消失，反应完成，将反应液减压浓缩，乙酸乙酯萃取，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸(50.12g.44.1%)。

步骤六、(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷的合成

将（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-吡咯烷-3-羰酸(50克,0.199摩尔)和叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(50克,0.199摩尔)及三乙胺（69.2毫升，0.498摩尔）溶解于1300毫升的叔丁醇中，反应混合液加热回流反应8小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应完成。减压浓缩，残余物溶解于二氯甲烷，分别用水、食盐水洗涤，干燥，减压浓缩得粗品，粗品经硅胶柱纯化（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(42克.65.5%)。

步骤七、(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷盐酸盐的合成

将（顺式）-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(5克,15.51毫摩尔)加入到150毫升的4M的氯化氢甲醇溶液溶中，在25oC搅拌过夜。TLC二氯甲烷/甲醇体积比=20:1)显示原料消失，反应结束。反应液减压浓缩得到(顺式)-1-乙酰基-2-(4-氟苯基)-3-氨基吡咯烷盐酸盐(3.76克，94%)白色固体。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201210481200.4一种顺式-3-氨基-2-芳基吡咯烷衍生物的合成方法