2,4-二溴硝基苯的制备和应用

背景及概述^[1]

2,4-二溴硝基苯是一种医药中间体，可由间二溴苯硝化后得到。有文献报道2,4-二溴硝基苯可通过四步反应制备苯并咪唑类驱虫药芬苯达唑。

制备^[1-2]

报道一、

将24.5g间二溴苯常温下溶解到49.0g浓硫酸中(98％)，冷却到0-5℃，滴加9.80g硝酸(68％)，滴加过程控制温度在0-5℃，滴加完毕后，在5-10℃搅拌 2小时。反应结束后，将反应液滴加到49.0g的冷水中，淬灭过程中温度不超过 60℃，淬灭完毕后，室温搅拌0.5小时，过滤，滤饼用15.0g水洗涤，得到2,4-二溴硝基苯潮品31.95g(含水量16.0％)，纯度99.75％。

报道二、

向冰浴冷却的1,3-二溴苯(8.2mL,34.7mmol)在浓硫酸(80mL)中的溶液中缓慢地加入KNO₃(6.8g,34.7mmol)，从而维持内部反应温度低于10℃。将反应混合物搅拌另外1h，然后倒入碎冰(500mL)中。将黄色沉淀物通过过滤进行分离，用水洗涤，并在减压下干燥，得到作为黄色固体的2,4-二溴硝基苯(8.4g,90％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm):7.92(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H)；MS(ESI)m/z 280.9[C6H3Br2NO2]+。

应用^[1]

2,4-二溴硝基苯用于制备芬苯达唑的方法如下：

(1)将2,4-二溴硝基苯潮品直接溶解在3倍重量的甲醇中，通入2.0当量的氨气。在45-60℃温度下密闭反应，反应压力不超过0.2MPa。反应结束后，减压蒸馏除去甲醇溶剂，加入3倍重量水，打浆，过滤，得到中间体2(5-溴-2-硝基苯胺)潮品。

(2)将中间体2溶于3倍重量的乙醇中，将1.02当量的苯硫酚钠溶液投入反应体系，升高温度至55-60℃，滴加1.05当量的氢氧化钠溶液。滴加结束，75-80℃保温2小时，反应结束后，降温至0-5℃结晶，过滤，得到中间体3(4-苯硫基 -2-硝基苯胺)的潮品。

(3)将中间体3溶于3倍重量的甲醇，在1.0％钯碳作催化剂，0.3-0.5MPa氢气压力条件下，45-60℃反应3小时。反应结束后，趁热过滤除去催化剂，反应液减压蒸馏除去甲醇溶剂，加入甲苯溶解，得到中间体4(4-苯硫基-1,2-苯二胺)的甲苯溶液。

(4)将1.1当量的氰胺基甲酸甲酯加入到中间体4的甲苯溶液中，向反应体系滴加1.5当量的浓盐酸。反应温度控制在45-60℃，反应结束后，过滤，得到芬苯达唑潮品，潮品用1.5倍重量的甲醇洗涤，70℃热风烘干6小时，得到芬苯达唑成品，收率不低于84％％，纯度99.5％以上。

参考文献

[1] [中国发明] CN201811354212.4 一种芬苯达唑的制备方法

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201380027654.7 作为MNK1和MNK2调节剂的二环杂芳基衍生物及其用途