琥珀酸普卢卡必利的制备方法

背景及概述^[1]

琥珀酸普卢卡必利(prucalopride)，化学名为4-氨基-5-氯-2，3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺，是由比利时MovetisNV公司研制的选择性5-HT受体激动剂，2009年10月欧洲医药管理局批准其单琥珀酸盐上市，临床用于治疗轻泻药不能缓解的女性便秘，商品名Resolor。本品为个二氢苯并呋喃羧酸衍生物类新型促肠动力剂，可高效选择性刺激5-HT和5-HT受体，增加胃肠蠕动，改善便秘症状。

适应症^[2]

用于治疗成年女性患者中通过轻泻剂难以充分缓解的慢性便秘症状。

禁忌^[2]

1、对本品活性成分或任何辅料过敏的患者。

2、肾功能障碍需要透析的患者。

3、由于肠壁结构性或功能性异常引起的肠穿孔或梗阻、闭塞性肠梗阻、严重肠道炎性疾病，如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和中毒性巨结肠/巨直肠的患者。

4、近期接受过肠部手术的患者。

注意事项^[2]

1.使用力洛治疗之前，需要彻底了解患者病史及检查情况，以排除继发性原因导致的便秘，并确定患者在至少6个月时间内使用轻泻剂而无法达到充分缓解。

2.虽然轻泻剂在关键性临床试验中被用作临时急救缓解性用药，但尚未评估力洛联合轻泻剂的安全性和有效性。

3.力洛的有效性和安全性仅在慢性功能性便秘治疗中得到证明。尚未评估力洛用于存在继发原因的便秘患者中的有效性和安全性，包括内分泌疾病、代谢性疾病和神经性疾病引起的便秘，因此不建议这些患者使用力洛。尚未证实力洛对药物相关性便秘的有效性和安全性，其中包括由于阿片类药物导致的继发原因的便秘，因此不建议此类患者使用力洛。

4.肾脏排泄是力洛清除的主要途径。建议严重肾功能障碍患者的给药剂量降为1mg。

5.未对力洛在患有严重及临床不稳定的伴随疾病的患者（如肝脏、心血管或肺脏疾病、神经或精神疾病、癌症或AIDS及其他内分泌疾病）进行研究。当向这些患者处方力洛时，应该谨慎。应特别慎用于有心律失常或缺血性心血管病病史的患者。

6.如果患者用药期间出现心悸，应予以适当处理。

7.使用力洛时，如发生严重腹泻，口服避孕药的效果可能会降低，建议采取其它避孕方法，以预防可能发生的口服避孕失败。

8.肝功能障碍不太可能对力洛的代谢及暴露量产生有临床意义的影响。尚无轻、中或重度肝功能障碍患者的临床数据，因此建议严重肝功能障碍患者的给药剂量降为1mg。

9.片剂中含乳糖一水合物。患有半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕见遗传性疾病的患者，不得服用力洛。

10.正在服用已知可引起QTc延长的药物治疗的患者应慎用力洛。

11.尚未进行力洛对驾驶及操控机器能力影响的研究。使用力洛，特别是在用药第1天，可引起头晕和疲乏，可能对驾驶及操控机器产生影响。

12.未观察到力洛与食物的相互作用。

13.请置于儿童不能拿到处。

孕妇及哺乳期妇女用药^[2]

妊娠期间使用本品的临床经验有限。尽管在临床研究中发现有自然流产的病例，但由于同时存在其它危险因素，尚不能确定本品与自然流产之间的相关性。动物研究中，未发现本品对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩及出生后发育有直接或间接的有害影响。不建议在妊娠期间使用本品。育龄女性在使用本品期间应采用有效的避孕方法。

普芦卡必利会在母乳中分泌。预计在治疗剂量下服用本品时，母乳喂养对新生儿/婴儿没有影响。但由于缺乏人体数据，不建议在哺乳期间使用本品。

动物研究显示本品对男性或女性生育力没有影响。

药物过量^[2]

在一项针对健康志愿者的研究中，当以每日1次20mg（推荐治疗剂量的10倍）的本品进行治疗时，对本品仍具有良好的耐受性。药物过量可能会导致由药品已知药效作用放大所致的症状，包括头痛、恶心和腹泻。本品药物过量时，无特异的治疗方法。如果发生药物过量，必要时患者应该接受对症治疗，或使用支持性的医疗措施。如有需要，可治疗由腹泻或呕吐引起的液体大量流失而导致的电解质紊乱。

制备^[1]

步骤一，3-氯-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-氯-4-甲基苯胺141g，溶于200mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加乙酸酐102g，滴加完毕后，升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应液水洗至中性，干燥后过滤，滤液减压蒸馏得白色固体175g。

步骤二，3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-氯-4-甲基乙酰苯胺183g，溶于400mL碳酸二甲酯中，加入乙二醇62g，氢氧化钾100g，加热回流反应12h，反应结束后，过滤除去固体，滤液水洗，有机层干燥后并过滤，滤液减压回收溶剂，残留固体石油醚：乙酸乙酯＝2:1重结晶得白色固体180g。

步骤三，3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-(2-羟基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺209g，乙酸酐102g，溶于400mL乙酸乙酯中，冰浴下滴加110g三乙胺，滴加完毕后，体系升温至室温，继续反应12h，反应结束后，反应体系用冰稀盐酸调节pH为3，分液后有机层水洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压蒸馏得白色固体240g。

步骤四，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺的制备：取3-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺125g，溶于300mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)67g，升温至70℃反应5h，减压回收溶剂，残留物倒入500mL冰水中，搅拌分散，过滤得白色固体130.4g。

步骤五，2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺的制备：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-甲基乙酰苯胺142.5g，溶于350mL碳酸二甲酯中，加入过氧化二苯甲酰(BPO)2g，加热回流，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)81g，回流反应24h，反应结束后过滤，滤液水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体165g。

步骤六，2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺的制备：取2-氯-5-(2-乙酰氧基乙氧基)-4-溴甲基乙酰苯胺181g，溶于300mL甲醇中，加入30％氢氧化钠水溶液150g，50℃反应4h，反应结束后，1mol/L的稀盐酸调节pH至3，500mL乙酸乙酯萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体120g。

步骤七，4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃的制备：取2-氯-5-(2-羟基乙氧基)-4-羟甲基乙酰苯胺26g，溶于四氢呋喃中，冰浴下加入98％三氟化硼乙醚16g，冰浴下搅拌2h，然后升温至室温继续反应12h，反应结束后，减压回收溶剂，残留物倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有机层水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，残留物甲醇：水＝3:1重结晶得白色固体21g。

步骤八，4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃的制备：取4-乙酰胺基-5-氯-7-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃24.1g，溶于50mL甲醇中，加入浓盐酸12mL，加热回流反应5h，反应结束后，100mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压回收溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重结晶得白色固体17.6g。

步骤九，普卡必利的制备：取4-胺基-5-氯-7-羟甲基-2，3-二氢苯并呋喃19.9g，1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺17.2g，溶于70mL乙腈中，加入47g叔丁基过氧化氢(TBHP)，1.6g碘化锌70℃反应5h，反应结束后，加入30g亚硫酸钠，水100mL，乙酸乙酯萃取，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤后滤液减压蒸馏得白色固体33.6g。

参考文献

[1]CN201811042643.7一种普卡必利的制备方法

[2]琥珀酸普卢卡必利说明书