卢立康唑中间体的制备方法

背景及概述^[1]

卢立康唑中间体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇是卢立康唑化学合成过程中一个重要的中间体。卢立康唑是日本农药株式会社开发的咪唑类抗真菌药物，其通过抑制羊毛甾醇脱甲基酶从而抑制麦角固醇的合成，减少构成真菌麦角固醇和相对的羊毛甾醇积累，该药适用于真菌治疗，包括体癣、念珠菌病和花斑癣等。与以往抗真菌外用药相比，卢立康唑的优势是皮肤贮留率高，用药周期短(为一般药物的一半)，疗效好且不易复发，故具有很大的竞争力。

制备^[1]

氮气保护下，往5ml四氢呋喃中加入18.3ml(-)-DIP-Cl的四氢呋喃溶液(1mol/L四氢呋喃溶液)，然后开启降温体系，将反应液降温至-25℃；

在-25℃下往反应液中滴加2,2',4'-三氯苯乙酮的四氢呋喃溶液(2.70g2,2',4'-三氯苯乙酮溶于10ml四氢呋喃)，保持此温度反应3小时。

反应结束滴加10ml甲醇进行淬灭，淬灭完毕将此反应液进行减压浓缩，浓缩液中加入5％稀盐酸10ml，乙酸乙酯10ml，分层，水层采用乙酸乙酯溶液萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯萃取液一次，然后将乙酸乙酯萃取液减压浓缩，得到油状物的(S)-2,2',4'-三氯苯乙醇粗品；

待所述粗品冷却至室温后，在搅拌状态下，缓慢滴加正己烷20ml，搅拌析出晶体，连续搅拌30min后抽滤，滤饼用10ml正己烷洗涤，滤饼于真空干燥箱中35℃干燥，得到2.30g卢立康唑中间体(S)-2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙醇纯品，ee值为98.0％，收率84.2％。

参考文献

[1][中国发明]CN201910369821.5一种高选择性的卢立康唑中间体的合成方法