头孢氨苄杂质的制备方法

背景及概述^[1]

头孢氨苄杂质(6R,7R)-7-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸是头孢氨苄生产过程中的一种杂质。头孢氨苄是代可用于口服的头孢类抗生素，1967年由美国礼莱公司研究开发，并在1970年首次投放市场。头孢氨苄主要通过抑制细胞壁的合成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细菌。其具有抗菌谱广、杀菌力强、耐酸、胃肠吸收好等优点，口服吸收后分布良好，一小时可达血药浓度峰值，但吸收量不减，能投入各种组织中。该药主要用于治疗呼吸道感染、尿路感染和皮肤软组织感染等。

制备^[1]

步骤a、在干燥洁净的反应瓶中，加入40ml二氯甲烷和5g 7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸，降温至0℃，向反应瓶中加入2.8g四甲基胍，控制反应温度不高于10℃，反应30分钟，得到7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸盐溶液。

步骤b、在控温不超过10℃下向反应瓶中加入3g特戊酰氯，加料结束后，控制温度在0℃，反应4小时。

步骤c、向水解反应瓶中加入质量浓度为5.64％的盐酸70ml，调节温度至30℃，将步骤b反应结束后的产物倒入水解反应瓶中充分搅拌30分钟，静置30分钟，取下层有机相，将有机相进行减压蒸发结晶得到(6R,7R)-7-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸4.6801g。测得其收率为67.21％，纯度为98.07％，且其核磁结构鉴定结果如下：¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:6.45～6.43(d,J＝8.3Hz,1H),5.76～5.73(dd,J＝8.3Hz,J＝4.6Hz,1H),5.03～5.02(d,J＝4.6Hz,1H),3.59～3.55(d,J＝18.6Hz,1H),3.24～3.28(d,J＝18.6Hz,1H),2.21(s,2H),1.25(s,9H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910209245.8 头孢氨苄杂质的合成方法