奥司他韦杂质E的制备

背景及概述^[1]

奥司他韦杂质E是磷酸奥司他韦生产过程中的一个常见的杂质。磷酸奥司他韦其化学名称为(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯羧酸乙酯，被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物，可以大大减少并发症(主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等)的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型病毒最有效的药物之一，于1999年被美国批准上市，在中国于2004年7月上市。

制备^[1]

1）在(3S，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-迭氮基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(53.7mg，2mmol)及吡啶(1.3mL，16mmol)于CH₂Cl₂(10mL)中之冰(-15℃)溶液中，逐滴加入CH₂Cl₂(5mL)中之Tf₂O(0.67mL，4mmol)，再在-15～-10℃下搅拌2h。以KH₂PO₄水溶液(1M溶液，2x)、饱和NaHCO₃水溶液、水、及盐水清洗该混合物。以MgSO₄对有机层进行去水，再在真空下浓缩，以产生对应之三氟甲磺酸酯(0.82g)。在40℃下，于无水DMF(40mL)中，将该三氟甲磺酸酯与KNO₂(85.6mg，10mmol)及18-冠醚-6(3滴)共同搅拌24h。在反应结束时，以CH₂Cl₂稀释该混合物，再以盐水清洗。以MgSO₄对有机层进行去水，再在减压条件下浓缩。以闪蒸管柱层析(EtOAc/己烷，4∶1)纯化该残余物，以产生具有3R构形之产物(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-迭氮基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(0.3752g，产率70％)。无色固体，mp40-42℃；TLC(EtOAc)Rf＝0.35；

2）在氢气大气下，于室温，以林德拉催化剂(75mg)，对迭氮化物(3R，4R，5S)-4-乙酰胺基-5-迭氮基-3-羟基-1-环己烯-1-羧酸乙酯(81mg，0.3mmol)于乙醇(15mL)中之溶液处理16h。使该反应混合物通过硅藻土过滤，再以乙醇冲洗。在减压条件下蒸发该滤液，产生无色之泡沫体(95mg)，将其溶于THF(10mL)中，再在0℃下，以KOH水溶液(0.5mL之1M溶液)处理。使该混合物回温至室温，搅拌1h，再以AmberliteIR-120酸化至pH5。过滤该混合物，再以乙醇水溶液(95％)冲洗。浓缩该滤液，再以C18管柱(CH₃CN/H₂O，1∶19)纯化该残余物，以产生酸奥司他韦杂质E(52mg，产率81％)。白色固体，mp220℃(dec)；[α]D20＝-96.9(c＝0.7，H₂O)；IR(净)3511，1711，1610cm^-1；¹HNMR(600MHz，D₂O)δ6.85(1H，s)，4.48(1H，d，J＝8.7Hz)，4.06(1H，dd，J＝11.5，5.6Hz)，3.64-3.59(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝17.3，5.6Hz)，2.57-2.51(1H，m)，2.10(3H，s)；¹³CNMR(150MHz，D₂O)δ175.6，169.0，139.4，127.5，68.7，53.6，49.0，28.2，22.2；C9H15N2O4(M++H)之HRMS计算值：215.1032，实验值：m/z215.1035。

参考文献

[1]CN101883569-具有抗流感活性之含奥司他伟膦酸酯同系物的合成