6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈的制备

背景及概述^[1]

稠杂环化合物以其显著的生理活性，近年来引起了人们广泛的研究兴趣。其中，吡唑并吡啶类化合物就是一类研究得较多的稠杂环。药理研究表明，该类化合物在杀菌、抗炎、治疗肿瘤、哮喘、骨质疏松、神经性疾病和老年痴呆症等方面有很好的疗效，是一类研究价值颇高的化合物。吡唑并吡啶类衍生物主要有吡唑[3,4-b]吡啶、吡唑[4,3-c]吡啶、吡唑[1,5-a]吡啶等几类。而研究最多的当属吡唑[1,5-a]吡啶系列化合物。在该系列里，6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-A]吡啶-3-甲腈是一个很有用的合成片段，该片段能够方便快速地合成一些有药理活性的有机分子。

制备^[1]

步骤一：2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐的制备：

将3-溴-5-甲氧基吡啶1000g(5.32mol,1.0eq)溶于二氯乙烷3L，降温至5℃。将2,4,6-三甲基苯磺酰羟胺1203g(5.59mol,1.05eq)溶于二氯乙烷2L中滴入，保持内温小于10℃。加毕，混合物于10-20℃搅拌12h。加入正己烷10L，搅拌4h。过滤，正己烷淋洗，干燥得到类白色固体2082g，收率97％。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.72(s,1H),8.61-8.63(m,3H),8.26(s,1H),6.75(s,2H),3.97(s,3H),3.41(s,6H),2.18(s,3H).

步骤二：6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的制备：

将2,4,6-三甲基苯磺酸3-溴-5-甲氧基吡啶胺盐2000g(4.96mol,1.0eq)，2-氯丙烯氰(7.44mol,1.5eq)溶于二甲基甲酰胺10L中。加入碳酸钾684g(4.96mol,1.0eq)，于20-30℃反应8h；接着滴加二氮杂二环1132g(7.44mol,1.5eq)，将反应加热至50-60℃反应20h。降至室温，倒入自来水30L中，过滤，水洗得到粗品。将粗品用乙醇10L重结晶得到浅黄色固体702g，收率56％。¹HNMR(400MHz,CDCl3):8.33(s,1H),8.13(s,1H),6.75(s,1H),4.04(s,3H).。

参考文献

[1][中国发明]CN201810556694.5一种6-溴-4-甲氧基氢-吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的合成方法