维库溴铵的合成和纯化方法

背景及概述^[1-2]

维库溴铵(VecoroniumBromide)是一种非去极化双氨基雄甾烷类肌松剂，用于气管内插管，麻醉维持，是一种全麻辅助用药，能够促进骨骼肌肉松弛。它静注后起效快，五届心脏迷走神经的作用，不释放组织胺，心血管功能相当稳定，可适用于心肌缺血和心脏病人。

维库溴铵最早于1982年在荷兰上市，主要作为全麻辅助药而广泛应用于临床。它属于单季铵固醇类的中、短效非去极化肌松药，能够与乙酰胆碱竞争位于横纹肌运动终板的烟碱样受体而阻断神经末梢与横纹肌之间的信号传导，常用于全麻时气管内插管及手术中的肌肉松弛。维库溴铵进入人体后不会释放组胺，且能有效降低插管过程中可能的呕吐、误吸甚至缺氧等不良反应。相比于现有的肌松药物，它的药效作用快、恢复迅速、反复用药无蓄积，是目前研究证实的唯一一种对心血管系统无不良反应的药物。

合成^[3]

1)、化合物表雄酮磺酰酯(III)的制备：

将表雄酮(II)(40.0g，0.1379mol)，对甲苯磺酰氯(45.0g，0.236mol)，溶于吡啶(250ml)，40℃反应3h后，反应液倾入水中(670ml)，过滤，得白色固体，用水洗涤(3×20ml)，干燥后得产物(III)(58.6g，95.7％)，mp163～165℃。

2)、5α-雄甾-2-烯-17-酮(IV)

将化合物表雄酮磺酰酯(III)(50.0g，0.1125mol)加到2，4，6-三甲基吡啶(100ml)中，加热回流4h，反应液倾入的10％的稀硫酸(150ml)中，析出白色固体，过滤得类白色固体，用水(3×20ml)洗涤，干燥，得产物(IV)(24.5g，80.0％)，mp108～110℃。

3)、17-乙酰氧基-5α-雄甾烷-2，16-二烯(V)

将(IV)(15.0g，0.055mol)，对甲苯磺酸(1.5g，0.009mol)和乙酸异丙烯酯(50ml)加热回流，反应中回收产生蒸馏出的丙酮，8h后，减压蒸除溶剂，回收乙酸异丙烯酯，得粘稠状物质，用二氯甲烷(35ml)溶解后，用三乙胺调节pH值至9，用水洗除去对甲苯磺酸的三乙胺盐，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干，然后加入22.5g硅胶(100-140目)吸附，进行柱层析，常压洗脱，洗脱剂为石油醚，回收原料(IV)(2g)，得产物白色固体(V)(12.5g，83.3％)，mp86～88℃。

4)、(2α，3α，16α，17α)-二环氧-17β-乙酰基-5α-雄甾烷(VI)

将(V)(10.0g，0.0318mol)，三氯甲烷(210ml)，苯酐(22g，0.149mol)投入反应瓶中，待全溶后，加入40％过氧化氢(40ml)，控制在20℃以下，约45min加完，加完后再室温搅拌反应4h，此时有大量固体析出，TLC(二氯甲烷)显示反应完全后，滤去固体，分出有机层，水层用氯仿洗涤(3×20ml)，合并有机层，先用饱和碳酸钠水溶液(50ml)洗，再用水洗(2×50ml)，无水硫酸钠干燥，蒸干得粘稠物，用乙醚溶解，冷冻得白色固体，过滤，干燥得产物(VI)(9.4g，85.3％)，mp164～167℃。

5)、2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α-羟基-17-酮(VII)

将(VI)(8.0g，0.023mol)，六氢吡啶(74ml)，水(7.4ml)的混合溶液，加热回流反应72h，减压蒸馏回收六氢吡啶，加水(10ml)，减压浓缩至干，再加水(10ml)减压浓缩至干，再加水，抽滤，干燥。用二氯甲烷(20ml)溶解，加入碱性氧化铝搅拌20min，滤去氧化铝，母液浓缩后用丙酮重结晶，冷却，TLC显示反应完全后，过滤，干燥，得白色固体产物(VII)(7.8g，74.0％)，mp176～180℃。

6)、2β-16β-二(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-3α，17β-二醇(VIII)

将(VII)(6.0g，0.013mol)，甲醇(25ml)，二氯甲烷(8.5ml)放入反应瓶中，搅拌溶解，控制温度在20℃以下，加入硼氢化钾(2.7g，0.05mol)，室温反应12h，TLC显示反应完全后，减压浓缩出甲醇和二氯甲烷，过滤出固体，固体用水(3×10ml)洗，干燥，得(VIII)(5.7g，94.6％)，mp152～158℃。

7)、2β-16β-二(1-哌啶基)-3α，17β-二乙酰氧基-5α-雄甾烷(IX)

将(VIII)(5.0g，0.011mol)，冰醋酸(7.5ml)，醋酐(25ml)，对甲苯磺酸(1.0g，0.0058mol)，投入反应瓶中，室温反应12h，TLC检测无原料，停止反应，加入30％的氢氧化钠溶液进行中和，析出固体，固体用二氯甲烷(20ml)溶解，再用饱和食盐水(3×20ml)洗涤，再用纯水(2×20ml)洗涤，水层再用二氯甲烷(3×20ml)洗涤，合并有机层，干燥，减压浓缩至干，然后用丙酮(10ml)溶解，冷却结晶，晶体用丙酮(5ml)洗涤，干燥，得淡黄色固体(IX)(5.2g，87.9％)，mp136～138℃。

8)、维库溴铵(1)

将(IX)(4.5g，0.0083mol)，乙醚(35ml)置于反应瓶中溶解，冰浴至0℃左右，滴加溴甲烷(10ml)和丙酮(10ml)的混合溶液，滴加时控制反应温度在10℃以下，约1h加完，加完后再反应10h，TLC显示反应完全后减压浓缩至干。用乙醚(10ml)重结晶，滤出固体，烘干。再用丙酮(10ml)溶解，加入活性炭脱色，回流1h，过滤，减压浓缩滤液至1/2体积，冷却结晶，用冷却的丙酮(10ml)洗涤，抽干后用二氯甲烷溶解，过滤，减压浓缩至干，用丙酮(5ml)溶解，冷却析出晶体，过滤，用冷的丙酮洗涤，烘干后得白色固体1(3.1g，58.6％)，mp226～228℃。

纯化方法^[1]

准确称取按照CN101684139A方法制备的纯度为86％的维库溴铵10g溶解于50ml二氯甲烷中，剧烈搅拌使其完全溶解，抽滤，舍弃固体杂质，收集滤液。

将维库溴铵的二氯甲烷溶液注入粒径为50‑200μm，孔径为6nm，pH7.0的Baker柱层析专用中性氧化铝，然后泵入二氯甲烷进行洗脱，收集维库溴铵洗脱部位，30℃减压浓缩，收集浓缩液。

将维库溴铵的二氯甲烷溶液升温至70℃，并保持1小时，然后加入占维库溴铵二氯甲烷溶液体积1.5倍的无水乙醇，在1小时内将温度降至45～50℃，然后在2小时内将温度降至22～25℃，最后在10小时内将温度降至8～12℃。在此过程不断有晶体慢慢析出，直至结晶完全，离心洗涤，晾干，获得精制的维库溴铵8.4g，HPLC测得纯度为97.5％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201110279672.7一种维库溴铵化合物及其制法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201210178864.3维库溴铵的新晶型及其制备方法和用途【公开】/维库溴铵的晶型及其制备方法和用途【授权】

[3][中国发明]CN200810156831.2维库溴铵的合成工艺