氯卡色林的作用机制和制备

背景及概述^[1]

肥胖已经成为一个世界性的问题，2/3的美国成人肥胖或超重，根据世界卫生组织的统计，2008年中国20岁以上人群中有25.4%的人体重超重，额外的体重可增加高血压、糖尿病、高脂血症、卒中、心脏病、骨关节炎的风险。由美国Arena公司开发的盐酸氯卡色林(lorcaserinhydrochloride，BelviqTM)是一种新型治疗肥胖的药物，于2012年6月27日被美国FDA批准上市，作为肥胖或合并至少1项体重相关并发症的超重的成人在低热量饮食和运动基础上的辅助治疗。氯卡色林是选择性5-羟色胺2C(5-HT2C)受体激动剂，是1999年之后FDA批准的首个减肥药物，其疗效确切，心血管安全性良好。

作用机制^[1]

下丘脑被认为是大脑中负责调节饥饿和摄食行为的区域，5-HT是最主要的与饥饿相关的调节信号有关的神经递质。5-HT2C受体是5-HT受体14种亚型之一，与5-HT2A和5-HT2B受体具有序列同源性。5-HT2C受体几乎仅在中枢神经系统中被发现，氯卡色林选择性激活下丘脑中5-HT2C受体，活化的5-HT2C刺激阿片黑皮质素原(POMC)神经元，增加POMC的分泌，POMC是α-黑皮质素释放激素的前体，而后者可以作用于黑皮质素-4受体减少食物摄入。氯卡色林是5-HT2C选择性激动剂，对5-HT2C受体的亲和力较5-HT2A和5-HT2B受体高18倍和104倍。动物和人体研究表明，氯卡色林可以显著减少食物摄入和体重，但不影响能量的代谢。

药动学^[1]

氯卡色林口服后经胃肠道吸收，药物浓度达峰时间(Tmax)在1.5～2h，血浆半衰期(t1/2)约为11h。bid给药后，在3d内达到稳态血药浓度，累积量约为70%。氯卡色林约70%与血浆蛋白结合，可分布到脑脊液和中枢神经系统。氯卡色林在肝内经多途径广泛代谢，代谢产物无药理活性，代谢产物主要经尿排泄。在健康受试者中的研究表明，口服放射性标记的氯卡色林后，分别在尿和粪便中发现92.3%和2.2%的放射性物质。本品与高脂和高热量饮食同时服用与空腹服用相比，Tmax延长约1h，Cmax增加约9%，AUC约增加5%，因此本品可与食物同服。肾功能不全对氯卡色林的Cmax和AUC没有显著影响，但是其主要代谢产物浓度明显上升，而且氯卡色林不能被血液透析所清除，因此氯卡色林不推荐用于严重肾功能不全(肌酐清除率＜30mL·min^-1)或终末期肾病的患者。轻度和中度肝功能不全的患者使用氯卡色林，其Cmax分别较肝功能正常者降低7.8%和14.3%，其AUC分别较肝功能正常者升高22%和30%，t1/2在中度肝功能不全者中延长59%，达到19h。氯卡色林在轻、中度肝功能不全患者中不需调整剂量，尚无严重肝功能不全患者中使用本品的经验。

制备^[2]

路线一

本路线以起始原料对氯苯乙胺(2)经N-Boc保护得N-Boc-4-氯苯乙胺(3)，3与3-溴丙烯(4)反应制得N-烯丙基-N-Boc-4-氯苯乙胺(5)，盐酸脱Boc保护得N-烯丙基-4-氯苯乙胺盐酸盐(6)，三氯化铝环合得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(7)，7以L-酒石酸拆分得(Ｒ)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-酒石酸盐(8)，再经过碱游离，成盐酸盐得盐酸氯卡色林(1)。此工艺原料易得，后处理方便，6步反应总收率23%(以2计)，纯度99.9%，ee值超过99.8%，适合工业化生产。

路线二

2与2-氯丙酰氯或2-氯丙醛反应制得2-(4-氯苯基)乙基-N-2-氯丙酰胺(9)，9在三氯化铝催化下发生傅克反应得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂-2-酮(10)，氩气保护下10经硼烷四氢呋喃络合物还原得8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(7)，L-酒石酸拆分得(Ｒ)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂L-酒石酸盐(8)，再以碱游离、成盐酸盐得1，总收率7.2%(以2计)。此工艺路线较短，但三氯化铝高温环合时易产生异构化产物导致收率降低，所得产物不易纯化，且硼烷剧毒，工业化受限。

参考文献

[1]石卫峰,归成,李晓宇,刘皋林.治疗肥胖的新药氯卡色林[J].中国新药杂志,2014,23(02):127-129+133.

[2]贺新,王均伟,朱启华,徐云根.盐酸氯卡色林的合成研究进展[J].中国新药杂志,2016,25(23):2676-2682.