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5-苄氧基吲哚的制备和应用

发布日期:2020/9/24 10:38:48

背景及概述[1]

5-苄氧基吲哚可作为医药合成中间体,可由间甲酚为反应原料,通过四步反应制备得到。5-苄氧基吲哚可用于制备(L)-5-羟基色氨酸。5-HTP(5-羟基色氨酸)是纯天然草药处方,有镇静作用,它是人体内一种荷尔蒙叫做serotonin的前驱物质,可以帮助人体内这种荷尔蒙的生产,使自己体内达到平衡。

制备[1]

1)硝化反应:

150ml园底瓶中,加入浓硝酸(10克)和间甲酚(2克),逐滴滴加浓H2SO4(3克),室温搅拌,反应完毕,抽滤得化合物I(2.2克)。

2)羟基保护:

在100mL的DMF中加化合物I(15.3克),碳酸钾(15.2克),氯化苄(18.8克),混合溶液加热回流。反应完毕,浓缩除掉溶剂,剩余物加水溶解,抽滤得产品II(a)(22.4克)。

3)缩合反应:

将化合物II(a)(12.2克)溶于50mL无水DMF中,加入N,N-二甲酰胺二甲基缩甲醛(17.9克),加热回流,反应完毕,减压除去溶剂,剩余物倒入水中,搅拌固化得固体产品III(13.5克)。

4)氢化反应:

室温下,将III(13.5克)溶于50mL甲醇中,加入雷尼镍催化剂(2克),通入氢气,压力在30MPa,搅拌至反应完毕,减压除去甲醇,再加入甲苯和水,分液,水相用甲苯萃取,合并有机相用饱和食盐水洗涤,再用硫酸钠干燥,然后浓缩得化合物5-苄氧基吲哚(7.5克)。

应用[1]

1)Mannich反应:

室温下,于二甲胺水溶液(4mL)和冰醋酸(4mL)的混合溶液中,加入37%的甲醛水溶液(20mL),将化合物IV5-苄氧基吲哚(11克)分批加入,搅拌过夜;反应完毕,减压蒸去溶剂,剩余物倒入三倍体积的水中,再加入活性炭,抽滤,用20wt%的氢氧化钠水溶液调至碱性,至析出白色固体,抽滤得化合物V(12克)。

2)对接反应:

将化合物V(0.84克)溶于甲苯(20mL)中,加入氢氧化钾粉末(67mg)和乙酰氨基丙二酸二乙酯(0.98克),加热回流,反应完毕,冷至室温,减压除去溶剂,加入水和乙酸乙酯分液,有机相用硫酸钠干燥,再浓缩得白色固体化合物VI(1.3克)。

3)水解反应:

将化合物VI(40克)溶于200mL乙醇中,加入6N的氢氧化钠水溶液(50mL),加热回流;反应完毕,加入盐酸调至酸性,再加热回流,反应完毕后浓缩掉乙醇,用乙酸乙酯萃取,硫酸钠干燥,浓缩,减压蒸馏得白色固体化合物VII(28克);

4)拆分反应:

将化合物VII(32克)溶于50mL蒸馏水中,加入50mL浓度为2N的氢氧化钠水溶液,溶清后加650mL水稀释至750mL,调pH至8.0;控制温度在38℃,加入1克乙酰化水解酶;反应完毕后,用盐酸调至酸性,再用乙酸乙酯萃取;水相再调至中性,可析出固体产品化合物VIII(15克)。

5)氢化反应:

将化合物VIII(10克)溶于60mL乙醇中,加入Pd/C(0.5克),通入氢气,反应完毕,抽滤除去催化剂,浓缩除去乙醇,产品用乙酸乙酯萃取,硫酸钠干燥,浓缩,减压蒸馏得白色固体(7.5克)。经核磁共振氢谱鉴定,该白色固体为(L)-5-羟基色氨酸,其氢谱数据为1H NMR(ppm):2.0(2H,NH2),2.92(2H,CH2),3.88(1H,CH),5.0(1H,OH),6.80(1H,CH),10.1(1H,NH),6.65(2H,CH),7.01(1H,CH),11.0(1H,OH)。经旋光仪器检测,其光学纯度为99.5%。

参考文献

[1]CN201010140768.0(L)-5-羟基色氨酸的制备方法

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