5-苄氧基吲哚的制备和应用

背景及概述^[1]

5-苄氧基吲哚可作为医药合成中间体，可由间甲酚为反应原料，通过四步反应制备得到。5-苄氧基吲哚可用于制备(L)-5-羟基色氨酸。5-HTP(5-羟基色氨酸)是纯天然草药处方，有镇静作用，它是人体内一种荷尔蒙叫做serotonin的前驱物质，可以帮助人体内这种荷尔蒙的生产，使自己体内达到平衡。

制备^[1]

1)硝化反应：

150ml园底瓶中，加入浓硝酸(10克)和间甲酚(2克)，逐滴滴加浓H2SO4(3克)，室温搅拌，反应完毕，抽滤得化合物I(2.2克)。

2)羟基保护：

在100mL的DMF中加化合物I(15.3克)，碳酸钾(15.2克)，氯化苄(18.8克)，混合溶液加热回流。反应完毕，浓缩除掉溶剂，剩余物加水溶解，抽滤得产品II(a)(22.4克)。

3)缩合反应：

将化合物II(a)(12.2克)溶于50mL无水DMF中，加入N，N-二甲酰胺二甲基缩甲醛(17.9克)，加热回流，反应完毕，减压除去溶剂，剩余物倒入水中，搅拌固化得固体产品III(13.5克)。

4)氢化反应：

室温下，将III(13.5克)溶于50mL甲醇中，加入雷尼镍催化剂(2克)，通入氢气，压力在30MPa，搅拌至反应完毕，减压除去甲醇，再加入甲苯和水，分液，水相用甲苯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，再用硫酸钠干燥，然后浓缩得化合物5-苄氧基吲哚(7.5克)。

应用^[1]

1)Mannich反应：

室温下，于二甲胺水溶液(4mL)和冰醋酸(4mL)的混合溶液中，加入37％的甲醛水溶液(20mL)，将化合物IV5-苄氧基吲哚(11克)分批加入，搅拌过夜；反应完毕，减压蒸去溶剂，剩余物倒入三倍体积的水中，再加入活性炭，抽滤，用20wt％的氢氧化钠水溶液调至碱性，至析出白色固体，抽滤得化合物V(12克)。

2)对接反应：

将化合物V(0.84克)溶于甲苯(20mL)中，加入氢氧化钾粉末(67mg)和乙酰氨基丙二酸二乙酯(0.98克)，加热回流，反应完毕，冷至室温，减压除去溶剂，加入水和乙酸乙酯分液，有机相用硫酸钠干燥，再浓缩得白色固体化合物VI(1.3克)。

3)水解反应：

将化合物VI(40克)溶于200mL乙醇中，加入6N的氢氧化钠水溶液(50mL)，加热回流；反应完毕，加入盐酸调至酸性，再加热回流，反应完毕后浓缩掉乙醇，用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得白色固体化合物VII(28克)；

4)拆分反应：

将化合物VII(32克)溶于50mL蒸馏水中，加入50mL浓度为2N的氢氧化钠水溶液，溶清后加650mL水稀释至750mL，调pH至8.0；控制温度在38℃，加入1克乙酰化水解酶；反应完毕后，用盐酸调至酸性，再用乙酸乙酯萃取；水相再调至中性，可析出固体产品化合物VIII(15克)。

5)氢化反应：

将化合物VIII(10克)溶于60mL乙醇中，加入Pd/C(0.5克)，通入氢气，反应完毕，抽滤除去催化剂，浓缩除去乙醇，产品用乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，浓缩，减压蒸馏得白色固体(7.5克)。经核磁共振氢谱鉴定，该白色固体为(L)-5-羟基色氨酸，其氢谱数据为¹H NMR(ppm)：2.0(2H，NH2)，2.92(2H，CH2)，3.88(1H，CH)，5.0(1H，OH)，6.80(1H，CH)，10.1(1H，NH)，6.65(2H，CH)，7.01(1H，CH)，11.0(1H，OH)。经旋光仪器检测，其光学纯度为99.5％。

参考文献

[1]CN201010140768.0(L)-5-羟基色氨酸的制备方法